近日，正大天晴1类新药安罗替尼联合派安普利单抗联合化疗用于IIB-IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC）患者围术期治疗的三臂前瞻性临床试验研究，在线发表于《Nature》子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（信号转导与靶向治疗，IF：52.7）。结果[1]显示，安罗替尼及派安普利单抗的加入能够提高患者的主要病理缓解（MPR）率，新辅助治疗期间，派安普利单抗±安罗替尼±化疗方案均可为患者在术前实现肿瘤的深度缓解，各试验组疾病控制率（DCR）均达到100%。不仅如此，各试验组12个月OS率均高于90%。本试验揭示了不同治疗策略的适用场景，在探索非小细胞肺癌围手术期治疗模式优化方面具有重大意义。
研究设计
本研究（ALTER-L043）为首个在中国6家中心开展的探索派安普利单抗±安罗替尼±化疗用于IIB-IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC）患者围术期治疗的开放标签、随机、II期临床试验，以探索更优的围术期治疗模式。
研究将经组织学确诊的驱动基因阴性可切除的IIB-IIIB（N2）期NSCLC患者按1:1:1随机分为三组：A、新辅助派安普利单抗+安罗替尼+化疗→手术→辅助派安普利单抗+安罗替尼；B、新辅助派安普利单抗+化疗→手术→辅助 派安普利单抗；C、新辅助派安普利单抗+安罗替尼→手术→辅助派安普利单抗+安罗替尼。研究主要终点为研究者评估的MPR率；次要终点是研究者评估的病理完全缓解（pCR）率、客观缓解率（ORR）、无事件生存期（EFS）、12个月的无事件生存（EFS）率、总生存期（OS）及安全性。
ALTER-L043 研究设计
研究结果
2021年12月3日至2024年1月23日期间，共90例患者纳入并被随机分配至三个治疗组：派安普利单抗+安罗替尼+化疗组（四药组，n=30）；派安普利单抗+化疗组（三药组，n=30）；派安普利单抗+安罗替尼组（去化疗组，n=30）。最终全分析集（FAS）共87例，安全分析集（SS）共90例。三组的患者基线特征基本平衡。三组患者的中位年龄分别为66岁、58岁、62岁。各组中鳞癌患者比例均较高（77.8% vs 75.9% vs 86.7%）。
患者基线特征
有效性
截止2025年1月17日，三组患者中分别有92.6%、89.7%和70.0%的患者接受了根治性手术切除。主要终点MPR率分别为：四药组76.0% ，三药组57.7%、去化疗组52.4%。值得注意的是，去化疗组的MPR率达到了与前期其它免疫+化疗研究相似的水平，显示出在加入安罗替尼后带来的协同增效作用；四药组的MPR率在数值上最高，提示在免疫联合抗血管基础上加入化疗，可能进一步增强抗肿瘤活性，尤其在基线肿瘤负荷较高或PD-L1表达阳性亚群中获益更为明显。三组pCR率分别52.0%、50.0%、38.1%，未展现出显著性差异。
新辅助治疗期间，根据ECIST 1.1标准评估的三组ORR分别77.8%、58.6%、63.3%，且三组均未观察到疾病进展，DCR均100%。提示派安普利±安罗替尼±化疗方案均可为患者在术前实现肿瘤的深度缓解，尤其是去化疗组，使更多患者有机会接受手术切除治疗。
截止2025年1月17日，中位随访时间为14.0个月，三组中位EFS均未达到，三组12个月EFS率分别为94.1%、89.3%、73.6%。值得关注的是，事后分析的24个月EFS率显示四药组依然维持在94.1%，去化疗组73.6%，三药组出现明显下降为53.6%，提示不同方案的长期获益存在差异，需要长随访时间的观察。
三组MPR率和pCR率
安全性
在整个治疗周期（包括新辅助、手术及辅助阶段），三组安全性良好可控。三组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为26.7%、20.0%、30.0%。免疫相关不良事件（irAEs）发生率分别为36.7%、20.0%、23.3%。三组因不良事件导致治疗终止的患者比例分别为3.3%（1例）、6.7%（2例）、13.3%（4例），未发生治疗相关的死亡事件。整体安全性良好可控，不良反应谱与此前临床试验结果总体一致，未出现新的安全性信号。
安全性数据
亚组分析
本研究预设了多个临床病理学亚组，以探索不同患者特征对治疗获益的潜在影响。
首先，在鳞癌患者中（n=57），四药组的MPR率达到79.0%，明显高于三药组（55.0%）和去化疗组（50.0%）。四药组在该亚组中的pCR率亦高达 57.9%，高于三药组（50.0%）和去化疗组（33.3%）。在非鳞癌患者（n=15）中，三组 MPR 率一致，未观察到明显的组间优势，可能与例数偏少有关。提示四药联合方案因安罗替尼的协同增效作用可能对鳞癌患者具有更强的肿瘤清除能力，或与其更高的血管丰度及免疫微环境特征相关。
其次，在局部晚期（IIIA/IIIB期）患者中，四药组MPR率达82.4%，而B组和C组均仅为50%左右。这类患者肿瘤负荷高、淋巴结转移广泛，术后复发风险显著增加。四药联合方案在此类高危人群中展现出更强的降期和肿瘤消退能力，提示其或可作为此类患者围手术期强化治疗的优选策略。
MPR率亚组分析
临床意义
本研究的三臂设计对应不同治疗策略的适用场景：接受四药联合方案的患者，术前肿瘤退缩更显著，特别是局部晚期（IIIA/IIIB期）及鳞癌患者，术中常可见瘤体与周围组织界限更清晰、粘连减轻，为根治性手术创造了有利条件；因高龄、心肺功能不全等原因本可能被排除在含铂方案之外的患者，在接受去化疗方案后获得超过50%的MPR率，成功接受根治性手术。
ALTER-L043为非小细胞肺癌围手术期治疗模式进行了有重大意义的探索。研究表明，对于可切除IIB-IIIB期NSCLC患者，派安普利单抗联合安罗替尼治疗方案（无论是否加入化疗）均展现了有前景的优效性及可控的安全性，有望成为围术期治疗的新选择。
参考文献：
[1]Wang M., Liu WR., et al. Signal Transduct Target Ther. 2026 Jan 16;11(1):21. doi: 10.1038/s41392-025-02544-w.