出师未捷，赛诺菲BTK抑制剂还能翻身吗？

撰文：马昱

前些天看到一篇旧闻，预测了2026年“最值得关注的药物”，入选的11款药物被认为在今后五年有望成为重磅炸弹或显著改变目前的治疗方式。其中，赛诺菲的tolebrutinib榜上有名，因为其可能成为首个治疗多发性硬化症（MS）、可穿透血脑屏障的BTK抑制剂 。可惜，这个曾经被寄予厚望的分子，在Ⅲ期研发和审批过程中坏消息接踵而来，现在已经沦落为末日黄花——不仅不可能成为变革性的创新药物，连最终能不能获批都要打上一个大问号。

两年前，tolebrutinib还是赛诺菲管线中的一颗明珠。在2023年12月的研发日上，赛诺菲着重介绍了围绕tolebrutinib平行开展的四个Ⅲ期试验，标榜他们的研发计划涉及全谱MS患者（超过120万人），最高年度销量可以达到20亿至50亿欧元。[1]

然而，坏消息在2024到2025年不断传来。四个Ⅲ期试验中有三个没有达到主要终点。唯一达到主要终点的试验HERCULES，在递交上市申请之后又接到了FDA的拒批信 (CRL)，指出该药“对任何患者亚组而言，都无法确定一个有利的效益风险比（a favorable benefit-risk profile could not be established for any patient subpopulation）”[2] 。

这款分子的肝毒性是同类BTK抑制剂共有的安全问题，我这里就不赘述了。但是，它在适应症的选择和细分策略上值得讲一讲。

多发性硬化症按照病程进展来分类，RRMS（复发缓解型）和PPMS（原发进展型）的患者比例大约分别是85%和15%[1]。赛诺菲当然在这两个适应症都有布局，其中针对RRMS这个最大的适应症有两个同样设计的Ⅲ期试验（GEMINI 1&2）[3,4]（见下图）。赛诺菲原本打算根据试验结果在2024年向FDA递交申请，但这两个试验的主要终点都没有达到，因此撤回了计划。

有意思的是，和GEMINI试验同时开展的Ⅲ期试验HERCULES却取得了积极结果。该试验针对的是非复发性继发进展型MS（nrSPMS，non-relapsing secondary progressive MS）[5] ——这个适应症的定义并不为大家广泛接受，而是赛诺菲“另辟蹊径”之举。大约一半的RRMS患者会进展为SPMS。HERCULES试验挑选了在入组前24月之内没有临床复发的SPMS患者，分别接受tolebrutinib或安慰剂的治疗。

来源|作者根据资料制作

对于这个入组标准和tolebrutinib在这类患者中的有效性，FDA在CRL中提出了质疑[2]：

看到这儿，大家应该明白赛诺菲细分适应症的策略，以及为什么HERCULES试验采用安慰剂作对照组了。是不是和国内一家龙头企业最近获批的一款FIC药物有异曲同工之妙？不同之处是，FDA综合考虑到了tolebrutinib的有效性、肝毒性和其他三项在RRMS和PPMS患者中都未达到主要终点的Ⅲ期试验结果，从而做出了拒批的决定。

把拒批的来龙去脉搞清楚之后，大家可能对创新药的临床策略都有自己的感悟和结论。在临床开发中把标准降低，只要打败安慰剂获批就好，这是可以理解的。毕竟研发的道路漫长且艰辛，大家都需要一些好消息来鼓舞自己。但药物获批只是开始，最终还是要看它能不能真正让患者获益，从而让企业取得商业上的成功。从这个角度上看，花费十多年的财力和精力进行研发，获批的分子还需要商业上的继续投入，却并未带来真正意义上的疗法，这才是最大的浪费。

对照组选择安慰剂或者是已经获批的药物，不仅有伦理上的考虑，也侧面反映了药企和研究者对这个分子的信心。

针对PPMS适应症，赛诺菲和罗氏的两款BTK抑制剂都开展了Ⅲ期试验（在2020年和2025年之间）：赛诺菲的PERSEUS用安慰剂做对照，而罗氏的FENtrepid[6]则是与ocrelizumab做非劣试验，最终结果一负一正。从研究者的角度，有这样两个同时开展并且互相竞争的试验，如果有选择的可能，你会把病情更严重的患者放在哪个试验上呢？这种下意识的选择是否也对试验最后的结果有所影响呢？上周在美国圣地亚哥举行的ACTRIMS会议上，赛诺菲和罗氏分别公布了tolebrutinib和fenebrutinib在治疗PPMS Ⅲ期试验的结果。等我们有机会详细对比两家试验受试者具体基线情况和各个亚组的有效性，可能也会有更深的洞察。

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根据一些有限的资料，我粗浅地比较了这两个BTK抑制剂。tolebrutinib是一个共价、不可逆的BTK抑制剂，而fenebrutinib是一个可逆、慢分离的分子。相比而言，tolebrutinib比fenebrutinib在临床前实验中更有效，也能更好地渗透入脑脊液中[7]；而fenebrutinib则更注重高选择性，从而减少抑制其他脱靶的激酶。

我很期待看到临床前的物化专家和生物专家能有一些关于这些分子构造与最后临床结果之间关系的假设。但就像梁贵柏博士在他最近发表的关于联邦学习的文章中提到的一样，发表的数据只是冰山的一角，而其他未发表的非常有用的数据可能都会因为保密的原因，永远埋葬在大药企独立的数据库里，并不能让所有的人利用并且继续学习。

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最后插一句题外话：中国这些年药物研发的速度举世瞩目，当然其中一部分原因是吃了人口红利，但不可避免也会受到一定局限。举例来说，MS是神经类学科中一个非常重要的适应症（罗氏的MS标准疗法ocrelizumab 2025年全球销售超80亿美元)，但由于亚裔患者的比例很小，所以在中国开展MS临床试验会有很大的困难。但我相信，巩固肿瘤领域的领先地位之后，在其他重大并且没有明显种族差异的适应症上，尤其是一些不是很罕见的罕见病上，中国研发速度将继续提高，未来可期。

参考资料

[1]赛诺菲 R&D day Investor Presentation (December 2023). Available at: https://www.赛诺菲.com/assets/dotcom/content-app/events/investor-presentation/2023/r-and-d-day-2023/Presentation.pdf)

[2]FDA complete response letter. Available at: https://download.open.fda.gov/crl/CRL_NDA219624_20251223.pdf

[3]GEMINI 1 Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04410978?cond=Multiple%20Sclerosis&term=tolebrutinib&rank=8

[4]GEMINI 2 Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04410991?cond=Multiple%20Sclerosis&term=tolebrutinib&rank=9

[5]HERCULES Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04411641?cond=Multiple%20Sclerosis&term=tolebrutinib&rank=7

[6]FENtripd. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04544449?cond=Multiple%20Sclerosis&term=fenebrutinib&rank=5

[7]Turner TJ et al. Comparative CNS pharmacology of the Bruton’s Tyrosine Kinese (BTK) inhibitor tolebrutinib versus other BTK inhibitor candidates for treating multiple sclerosis. Drugs R D. 2024. doi: 10.1007/s40268-024-00468-4

马昱 ，PhD，MBA。人在瑞士，做新药研发20年，既有在罗氏带领全球早期研发项目的经验，也有在中小生物科技公司涉猎广泛、独当一面的阅历。目前兼职做独立咨询，擅长从科学、开发和商业角度进行项目战略评估和研发指导，欢迎业界读者联系。邮箱：may.masolution@outlook.com