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在主要终点上， orforglipron 36mg组糖化血红蛋白(A1C)降幅为2.2%，而口服司美格鲁肽14mg组为1.4%。
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在一项关键次要终点方面，orforglipron 36mg组参与者体重平均下降8.9kg（9.2%），而口服司美格鲁肽14mg组为5.0kg（5.3%），前者实现了73.6%更高的相对体重减轻幅度。
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礼来已向全球40多个国家的监管机构提交orforglipron的上市申请，预计美国将于2026年第二季度就其肥胖适应症作出审批决定。
2026年2月26日，礼来公布了ACHIEVE-3研究的详细结果，ACHIEVE-3是该研究系列的首个头对头对照研究，旨在评估orforglipron与口服司美格鲁肽在经二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者中的安全性和有效性。orforglipron是一种小分子口服GLP-1受体激动剂，服用时没有饮食或饮水限制。该研究为期52周，共纳入1,698名参与者，分为四个活性治疗组：orforglipron 12mg和36mg，以及口服司美格鲁肽7mg和14mg。在ACHIEVE-3研究中，orforglipron在主要终点及所有关键次要终点上均优于口服司美格鲁肽，在降低A1C和体重改善方面取得显著提升。1,2相关研究结果今日发表于《柳叶刀》。
主要研究者、德克萨斯大学西南医学中心临床医学教授Julio Rosenstock博士表示：“ACHIEVE-3为我们首次提供了两种口服GLP-1受体激动剂在2型糖尿病成人患者中的头对头比较数据，且所观察到的差异具有明确的临床意义，在我们评估的所有关键终点上，包括A1C和体重减轻，orforglipron 12mg和36mg剂量均优于口服司美格鲁肽7mg和14mg剂量。相关改善最早在治疗第4周即可显现，并在整个研究期间持续保持。”
上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟平教授作为ACHIEVE-3研究中国主要研究者，表示：“ACHIEVE3研究在中国近20个城市开展，纳入百余名中国患者。研究结果显示，orforglipron在我国人群中展现出与全球一致的有效性和安全性，为未来2型糖尿病治疗格局带来了新的可能，也为我国临床实践提供了重要参考。
当前，很多2型糖尿病患者在治疗过程中仍面临依从性挑战。Orforglipron通过突破口服肽类GLP-1受体激动剂在给药时间、进食和饮水方面的严格限制，使治疗更贴合患者的日常生活节奏。其兼具疗效与便利性的特性，有望为更多患者提供一种既易坚持、又能真正改善长期管理体验的治疗方案。”
ACHIEVE-3 研究结果
ip<0.001 vs. 口服司美格鲁肽7mg
iip<0.001 vs. 口服司美格鲁肽14mg
iiip<0.01 vs. 口服司美格鲁肽14mg
iv未对orforglipron 12mg与口服司美格鲁肽14mg剂量组的体重对比以及实现A1C <5.7%的参与者比例进行整体I类错误率控制。 1
此外，orforglipron在多项关键心血管风险因素方面亦显示出具有临床意义的改善，包括非HDL胆固醇、HDL胆固醇、VLDL胆固醇、总胆固醇、收缩压及甘油三酯。4
礼来执行副总裁、心血管代谢健康事业部总裁Kenneth Custer博士表示：“ACHIEVE-3研究结果凸显了orforglipron在2型糖尿病治疗中相较口服司美格鲁肽的潜在优势：更大幅度的A1C降低、更显著的体重减轻，以及无需限制饮食或饮水的给药便捷性——这一组合优势对于需要日常管理疾病的患者而言意义重大。随着全球申报工作的推进，以及FDA预计于下季度对肥胖适应症作出决定，礼来正致力于尽快将这一治疗选择带给患者。”
在ACHIEVE-3研究中，orforglipron的整体安全性和耐受性特征与此前研究结果一致。对于orforglipron及口服司美格鲁肽，最常见的不良事件包括恶心、腹泻、呕吐、消化不良和食欲下降。orforglipron因不良事件导致的治疗中断率为12mg组8.7%和36mg组9.7%，而口服司美格鲁肽为7mg组4.5%和14mg组4.9%。
礼来已向全球包括中国在内的40多个国家监管机构提交orforglipron上市申请，并计划于今年晚些时候在美国提交用于治疗2型糖尿病的申请。
关于orforglipron
Orforglipron是一种在研的、每日一次口服的小分子（非肽类）胰高血糖素样肽 – 1受体激动剂（GLP-1 RA）。该药物可在全天任何时间服用，对饮食和饮水不加以限制。5该药物由中外制药（Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.）发现，并于2018年授权至礼来公司开发。中外制药与礼来共同发表了这一分子的临床前药理学数据。6目前，礼来正在进行orforglipron用于治疗2型糖尿病，以及用于肥胖或至少伴有一种体重相关合并症的超重成人进行体重管理的系列3期研究。此外，礼来还在研究orforglipron作为治疗肥胖成人的阻塞性睡眠呼吸暂停和高血压的潜在可能。
关于ACHIEVE-3和ACHIEVE临床研究项目
ACHIEVE-3（NCT06045221）是一项为期52周的3期随机、开放标签临床研究，旨在评估在经二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病成人参与者中，orforglipron与口服司美格鲁肽的疗效和安全性。该研究共纳入来自美国、阿根廷、中国、日本、墨西哥和波多黎各的1,698名参与者，以1:1:1:1的比例随机分配接受orforglipron （12mg或36mg），或口服司美格鲁肽 （7mg 或14mg）。研究的主要目标是证明orforglipron低剂量及高剂量组在52周时的A1C降幅非劣于口服司美格鲁肽。所有接受orforglipron治疗的参与者均以1mg每日一次的剂量起始，每4周增加一次剂量，直至达到最终随机维持剂量：12mg（从1mg起始、增至3mg、再至6mg）或36mg（从1mg起始、增至3mg、再至6mg、12mg和24mg）。所有接受口服司美格鲁肽治疗的参与者均以3mg每日一次的剂量起始，每4周增加一次剂量，直至达到最终随机维持剂量7mg（从3mg起始）或14mg（从3mg起始、增至7mg）。如果参与者无法耐受orforglipron或司美格鲁肽的某一剂量，可在研究期间回退一次至前一剂量，orforglipron的最低剂量为3mg，口服司美格鲁肽的最低剂量为7mg。
Orforglipron的ACHIEVE 3期全球临床开发项目已招募了超过6,000名2型糖尿病参与者入组5项全球注册研究。该项目于2023年启动，预计将于今年或2026年公布结果。
关于礼来公司
礼来公司是一家致力于通过科学创新改善人类健康水平，惠及全球患者的医药公司。作为医疗健康行业的领军者，礼来公司拥有近150年的历史。今天，我们的药物已帮助全球数千万人。运用生物技术、化学和基因医学的力量，我们的科学家正在积极推动新的医学进展，以应对严峻的全球健康挑战。重新定义糖尿病与肥胖疗法，减少肥胖对人体的长期影响；助力阿尔茨海默病的防治行动；为一系列威胁人类健康的免疫性疾病提供解决方案；以及将难以治愈的癌症转变为可控的疾病。礼来公司迈向健康世界的每一步，都源自于我们“致力于让数百万患者生活得更美好”的信念。这包括致力于解决全球多重挑战的创新临床试验，同时确保药物的可及性和可负担性。
参考文献
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All measures except for body weight for orforglipron 12 mg vs. oral semaglutide 14 mg and percentage of participants achieving A1C <5.7% were controlled for family-wise type 1 error using the efficacy estimand and treatment-regimen estimand. Body weight for orforglipron 12 mg vs. oral semaglutide 14 mg and percentage of participants achieving A1C <5.7% were prespecified secondary endpoints and showed nominal statistical significance using the efficacy estimand.
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The efficacy estimand represents efficacy had all randomized participants remained on study intervention (with possible dose interruptions and/or dose modifications) for 52 weeks without initiating additional antihyperglycemic medications (>14 days of use).
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The treatment-regimen estimand represents the estimated average treatment effect regardless of adherence to study intervention or initiation of additional antihyperglycemic medications.
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Not controlled for family-wise type 1 error.
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Ma X, Liu R, Pratt EJ, Benson CT, Bhattachar SN, Sloop KW. Effect of Food Consumption on the Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Once-Daily Orally Administered Orforglipron (LY3502970), a Non-peptide GLP-1 Receptor Agonist. Diabetes Ther. 2024 Apr;15(4):819-832. https://doi.org/10.1007/s13300-024-01554-1. Epub 2024 Feb 24. PMID: 38402332; PMCID: PMC10951152.
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Kawai T, Sun B, Yoshino H, Feng D, Suzuki Y, Fukazawa M, Nagao S, Wainscott DB, Showalter AD, Droz BA, Kobilka TS, Coghlan MP, Willard FS, Kawabe Y, Kobilka BK, & Sloop KW, Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 117 (47) 29959-29967, https://doi.org/10.1073/pnas.2014879117 (2020).