继KRAS G12C抑制剂格索雷塞获批上市之后，中国生物制药（1177.HK）再次入局Pan-KRAS抑制剂黄金赛道。近日，中国生物制药核心企业正大天晴自主研发的口服Pan-KRAS抑制剂——TQB3205首次获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可，拟用于治疗晚期恶性肿瘤，标志着公司在攻克KRAS这一经典致癌靶点上又迈出一步。
TQB3205胶囊是一款口服的Pan-KRAS抑制剂，核心作用机制为与多种KRAS突变蛋白实现高亲和力结合，通过抑制SOS1介导的KRAS核苷酸交换来阻断RAS的激活，进而抑制KRAS下游的ERK磷酸化，最终实现对多种KRAS突变肿瘤细胞增殖的有效抑制，从靶点层面精准发挥抗肿瘤效果。
KRAS基因是RAS家族中最常见的突变成员，被认为是人类癌症中最常见的致癌基因驱动因素之一。全球约30%的癌症病例与RAS基因突变相关，其中KRAS突变导致的癌症占所有RAS突变的85%，其在在胰腺癌（90%）、结直肠癌（30%-50%）、非小细胞肺癌（15%-20%）等多种癌症中普遍存在[1-2]。但不同肿瘤类型的突变亚型差异很大，常见的KRAS突变包括G12C、G12V、G12D、G13D突变等[3-4]。
因为KRAS蛋白表面光滑，缺乏适合小分子抑制剂结合的“口袋”结构，KRAS一度被认为是“不可成药”靶点。目前，全球已获批上市的5款KRAS抑制剂仅针对G12C单一突变亚型，且存在获得性耐药等挑战，临床存在巨大的未满足治疗需求。因此，开发能广泛抑制KRAS突变核心谱系的Pan-KRAS抑制剂成为当下药物研发的热点之一。
作为一款聚焦未满足临床需求的创新靶向药，TQB3205有望突破现有治疗局限，为更多KRAS突变晚期恶性肿瘤患者提供治疗可能。
参考文献：
[1] Wang Y, You M, Wang Y. Alternative splicing of the K-RAS gene in mouse tissues and celllines[J]. Exp Lung Res, 2001, 27(3): 255-267.
[2] Parikh K, Banna G, Liu SV, et al. Drugging KRAS: Current perspectives and state-of-art review[J]. J Hematol Oncol, 2022, 15(1): 152.
[3] Kulkarni AM, Kumar V, Parate S, et al. Identification of new KRAS G12D inhibitors throughcomputer-aided drug discovery methods[J]. Int J Mol Sci, 2022, 23(3): 1309.
[4] O'Bryan JP. Pharmacological targeting of RAS: Recent success with direct inhibitors[J].Pharmacol Res, 2019, 139: 503-511.