• 罗氏的BTK两项头对头均达到主要终点；
• 罗氏分析后证实，其BTK的疗效数据有优于头对头产品奥瑞利珠单抗的潜力；
• 诺诚健华、诺华、赛诺菲等公司也有针对多发性硬化症（MS）的BTK；
• 市场仍对BTK的肝毒性“原罪”产生担忧。
在MS领域，BTK抑制剂正上演一场跌宕起伏的大戏。
罗氏的fenebrutinib在两项几乎覆盖了所有MS适应症的头对头临床研究中大获全胜，试验结果均成功达到了主要终点。Jefferies分析师认为，fenebrutinib在治疗复发型MS的FENhance 1/2的核心试验结果所展现出的疗效信号是“明确的”。他预计，若fenebrutinib能成功获批，其销售峰值将超过38亿美元。
与此同时，诺诚健华的奥布替尼、诺华的瑞米布替尼正在开展III期临床试验。诺华的瑞米布替尼预计2026年下半年公布数据。
当然也有产品遭遇“滑铁卢”。赛诺菲的tolebrutinib几项III期临床试验接连失利，上市申请遭FDA拒绝。默克的evobrutinib也终止了MS适应症的开发。
目前，MS治疗领域已有CD20抗体占据主导，尤其是罗氏自研的奥瑞利珠单抗2025年的销量高达90亿美元，跻身自免药物销量前十。如今罗氏又在BTK抑制剂上拔得头筹，大有借其口服剂型优势，与注射剂CD20形成临床互补、全面覆盖MS市场之意。
“头对头”含金量
多发性硬化症在临床病程中，最常见的分型是复发缓解型（RRMS），占比约 85%；原发进展型（PPMS）患者约占15%比例，是目前MS治疗最难攻克的亚型；约50%的RRMS患者会逐步进展为继发进展型（SPMS），SPMS患者又可分为活动型与非活动型两类。
fenebrutinib大获全胜的临床试验，针对的正是复发型MS（包含MS早期阶段临床孤立综合征、RRMS以及活动性复发的SPMS患者）与PPMS，目标直指数量最多以及最难治的患者群。
在复发型MS治疗中，FENhance1和FENhance2两项关键研究显示，治疗96周后，fenebrutinib组年化复发率（ARR）较特立氟胺组分别降低51%和59%。罗氏表示，两项试验合并分析结果提示，患者复发间隔可延长至约17年。
在PPMS领域，FENtrepid研究将fenebrutinib与当前该治疗领域唯一获批药物CD20单抗奥瑞利珠单抗进行头对头对比，最终成功达到非劣效性主要终点，可使残疾进展风险降低12%。
与之形成鲜明对比的是，赛诺菲的tolebrutinib在治疗PPMS的PERSEUS研究，以及另一项治疗非复发性继发进展型MS（nrSPMS）的HERCULES研究，都是选择了安慰剂作为对照。最终试验结果也不尽如人意：PERSEUS失败，HERCULES因未达到风险获益比被FDA拒绝了上市申请。
从风险角度考虑，以安慰剂为对照的临床试验，相比采用已获批积极疗法作为对照，更易达到预期研究终点。但是从临床研究的价值而言，头对头是直接对比新药与现有标准疗法疗效的最直观方式。
除了亮眼的头对头研究结果，fenebrutinib 在PPMS适应症上还有两大细节值得关注。
其一，FENtrepid亚组数据显示，在基线B细胞计数＜10个/μL的患者中，这一水平提示外周血B细胞已近乎完全耗竭，通常意味着患者既往或正在接受抗CD20单抗（奥瑞利珠单抗）治疗。
来源|罗氏官网
从作用机制看，此类患者体内可被fenebrutinib抑制的B细胞靶点已极度有限，理论上获益空间极小。但临床数据证实，即便在这种B细胞高度耗竭的基线状态下，患者从奥瑞利珠单抗换用fenebrutinib后，相较于继续使用奥瑞利珠单抗，仍可实现临床获益。
其二，从试验终点设计来看，FENtrepid研究的主要终点为cCDP12复合终点，包含三项功能评估指标：基于扩展残疾状态量表（EDSS）评估的确认残疾进展（CDP）、用于评估步行速度的25英尺计时步行测试（T25FW），以及用于评估上肢功能的九孔插钉测试（9HPT）。
而奥瑞利珠单抗获批PPMS适应症所依据的ORATORIO HAND研究，仅采用CDP+9HPT双重复合终点，未纳入T25FW步行功能指标。
值得注意的是，FENtrepid研究本身为非劣效试验，初衷是验证fenebrutinib在PPMS治疗中与现有标准疗法奥瑞利珠单抗疗效相当。罗氏通过事后分析进一步证实，在奥瑞利珠单抗获批所依据的CDP+9HPT双复合终点上，fenebrutinib表现更优，可使残疾进展风险降低22%，结果达到统计学优效性。
来源|罗氏官网
这一发现提示，在PPMS治疗中，fenebrutinib不仅可以作为奥瑞利珠单抗的替代选择，更具备疗效优于奥瑞利珠单抗的潜在可能。罗氏发言人在投资者会议上表示，从临床数据看，fenebrutinib在PPMS治疗中的疗效略优于奥瑞利珠单抗，其在CDP+9HPT双复合终点的优效性数据是客观存在的，但无法针对该数据做出正式的疗效宣称。
BTK的拓展空间
现阶段MS治疗中，CD20抗体以可观的市场份额占据鳌头。其中，2017年在美国获批的奥瑞利珠单抗表现尤为突出，2025年为罗氏创收约90亿美元，逼近百亿美元大关；诺华的奥法妥木单抗同样势头强劲，2025年销售额达44.26亿美元，年度涨幅高达36%。
但从治疗痛点来看，CD20抗体仍有局限：一是注射给药不方便，二是对进展型MS的残疾进展改善效果有限。BTK抑制剂则可为这两方面提供差异化价值。
首先从给药方式看，CD20抗体是静脉或皮下注射给药，BTK则提供了更便捷的口服给药新选择。罗氏发言人在投资者会议上说，对部分无法耐受抗CD20药物的患者，或者不愿、无法接受静脉输注给药的患者，fenebrutinib能成为重要的替代选择。
诺华CEO万思瀚也认可口服药物的前景。他表示，口服药物的目标患者群体仍拥有庞大市场空间，美国有25%的MS患者、美国以外地区有65%的MS患者尚未接受注射型B细胞疗法。不过他同时也承认，口服药物的疗效难以达到注射剂的同等水平，即便自家的瑞米布替尼成功获批MS适应症，靶向B细胞通路的CD20抗体仍将是主流类别。
其次，从适应症拓展来看，BTK抑制剂具备靶点覆盖更广的优势。
奥瑞利珠单抗仅能作用于外周B细胞，虽然能近乎完全控制病灶形成与疾病复发，但是对进展型MS的残疾进展改善效果有限，对复发型MS患者确诊残疾进展（CDP）的控制率只有40%，对PPMS患者CDP控制率仅30%。而部分具备脑穿透性的BTK抑制剂如fenebrutinib，不仅作用于外周B细胞，还可精准作用于进展型MS起主导致病作用的小胶质细胞，弥补CD20抗体的靶点空白。
不过，fenebrutinib在进展型MS治疗中的疗效能否优于奥瑞利珠单抗，还有待更多临床数据的披露。
其他BTK抑制剂也在针对进展型MS布局临床试验。诺诚健华与Zenas合作将开展两项奥布替尼的III期临床，分别针对PPMS和非活动性SPMS，其中治疗PPMS的III期研究已经在美国启动。
对肝毒性的担忧
不过，BTK抑制剂有一个无法逃避的话题，即肝毒性。这同时也是市场对fenebrutinib的担忧。
在FENhance1试验中，fenebrutinib组与特立氟胺组各出现1例肝酶升高达到海氏法则（Hy’sLaw）阈值的病例，而该阈值是判断药物潜在严重肝毒性的核心指标。
针对肝毒性风险，罗氏表示已制定对应的风险缓解策略，将肝酶监测频率从每月1次调整为每两周1次。该措施实施后，已有效避免了重度肝酶升高事件，且未再出现新的符合海氏法则的病例。
这一问题也正是BTK抑制剂在MS领域研发的关键壁垒：赛诺菲的tolebrutinib上市申请被FDA驳回，严重药物性肝损伤风险是核心原因之一；诺华的瑞米布替尼虽已获FDA批准用于慢性自发性荨麻疹，其标签上虽没有肝脏副作用警告，但FDA仍要求其在MS的临床项目中实施简化版肝功能监测。
研发客采访到一位行业专家，她表示肝毒性是BTK抑制剂难以完全规避的安全性问题，不过，对于监管机构而言，药物审评的核心并非孤立评判疗效或安全性，而是综合考量疗效与安全性的获益风险比，这也将是fenebrutinib能否顺利获批并广泛应用的关键。
除了肝毒性信号，市场对fenebrutinib安全性表现的另一个担忧，是死亡事件不均衡。
FENhance两项研究中，特立氟胺组报告1例死亡，而fenebrutinib组共出现8例死亡病例，各病例死因不同且分布在不同治疗阶段。对此，罗氏表示正针对相关数据开展深入分析。
FENtrepid研究中，fenebrutinib组的死亡事件共7例，奥瑞珠单抗组仅1例。罗氏在2月9日投资者会议中回应，尽管两组的死亡事件存在差异，但经研究者评估认为，fenebrutinib组的所有死亡事件均与研究药物无关。
Jefferies分析师则指出，治疗组与对照组死亡人数的不均衡，大概率会引发FDA的进一步审查。
对于后续临床开发方向，该行业专家认为，若能研发出无肝毒性、且具备显著疗效优势的BTK分子，仍可继续推进临床开发；但如果临床开发进度大幅落后，仅凭借结合力、选择性或血脑屏障穿透性等临床前层面的小幅优势，则需谨慎评估是否继续推进，这些细微的临床前差异，未必能最终转化为临床层面的实际获益差异。
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
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