• 在投资人看来，至今仍吃住在公司简陋宿舍里的王能辉，就像一位新药研发界的扫地僧；
• NUT癌（中线癌）的治疗手段极为有限；
• 文达医药NUT癌小分子靶向药NHWD-870的临床试验全球进展速度最快。
与全球同类靶点药物相比，NHWD-870在临床前的大动物和毒理学研究中发现的毒副作用，在临床试验中仅出现了极少部分。
2021年春天，李明（化名）的妻子推着轮椅，把他送进了中南大学湘雅医院的NHWD-870临床试验项目。轮椅上这个年轻人瘦得脱了相，需要人帮忙才能从轮椅挪到病床上。
发病前，李明刚组建家庭，完成了加拿大的博士后研究，并在人工智能领域初显成绩。他原本计划留在北美继续做研究，但不明原因的胸痛打断了所有安排。从刚开始误诊断为“肌肉拉伤”，到“肺部感染”再到 “肺结核”，李明曾先后接受中医针灸理疗、抗生素治疗加强止痛药及结核抗肺痨治疗，但疼痛症状并没有任何减轻，病情反而加剧恶化。
辗转多家医院、经过多次检查后，他最终在加拿大GR医院被确诊为NUT癌。这是一种由 NUTM1基因重排引发的罕见、高度侵袭性恶性肿瘤。目前，美国NUT癌年发病率不超过5000例，但80%以上患者集中在18~23岁，误诊率非常高，预后极差，中位生存期仅4.7~6.7个月。
李明的PET-CT显示，其全身癌细胞骨转移，多器官多脏器转移，腰椎四节已经被肿瘤侵蚀，随时可能塌陷。期间他试过所有常规治疗，化疗、免疫治疗，但终因副作用太大无法耐受，而癌细胞却仍以迅猛之势快速蔓延至全身。
加拿大GR医院医生预估李明的生存期不超过三个月。想到儿子才2岁多，女儿刚出生不久，李明渴望能多些时间陪伴年幼的孩子，这份强烈的求生欲让他寻找一切可能的治疗机会。然而，尽管身处全球顶尖医疗资源聚集的北美，医院和医生对罕见的NUT癌却知之甚少，更缺乏有效的诊治手段。2020年李明得知国内即将有一款专门针对NUT癌的BET抑制剂靶向药物NHWD-870在中南大学湘雅医院开展临床I期试验，他和家人迅即决定排除一切困难回国参加该临床试验。
NHWD-870靶向治疗第一个月，李明的病情没什么明显变化。但第二个月，他能自己翻身了。两个月后，他能从轮椅上站了起来，提示腰椎的病灶被控制住，压迫解除了。虽然身上还是多器官转移，但那些病灶像是被按下了暂停键。他从轮椅上下来，开始扶着墙走，后来能在病房里自己走几圈。
那之后，他过了将近三年相对稳定的生活，可以自己吃饭、走路。医院定期复查显示病情稳定。
第四年的时候，问题出在骨头上，之前被破坏的腰椎撑不住了。长期被侵蚀的骨头已经坏得太厉害，除了靶向药，不得不辅之以化疗放疗。他做了一次脊柱加固手术，但四节腰椎全都受损，钉子打不进去，固定不住。手术后，他没能再站起来。
又撑了大半年。到最后，他的儿子已经上小学一年级，女儿也上了幼儿园。他的家人说，回国的这几年，是多赚回来的生命。原本已在国外被判了“死刑”，没想到回国治疗后还能站起来，还能看着孩子们慢慢成长，这是中国创新药和中国医生创造的奇迹。
李明使用的靶向药物NHWD-870，来自国内生物技术公司浙江文达医药科技有限公司（以下简称“文达医药”）。在全球治疗格局中，NUT癌的治疗手段极为有限，放化疗对于NUT癌患者副作用很大、易耐药，且未显示出对患者明显的生存受益。此前所有有关NUT癌的研究均为IIT，尚无注册临床试验开展，文达医药针对NUT癌的小分子靶向药II期临床试验是全球进展速度最快的。
舍弃红海
文达医药创始人王能辉先生毕业于中科院有机化学专业，师从蒋丽金院士，上世纪80年代末赴美留学，拥有化学与生物化学背景，先后在美国杜邦制药和百时美施贵宝积累了超过20年的药物研发经验，设计多项创新药，获得过几十项的PCT发明专利和美国专利。
2014年，王能辉将回国创业的起点选在了浙江宁波，然而，地域限制和资金短缺，让他的创业之路举步维艰，发展速度远不及预期。“那段时间确实艰难，资金紧张，人才引进也面临困难，但我从未动摇过对创新药研发的信念。”在困境中坚守了数年，2022年，他将团队迁至杭州。
文达医药创始人 王能辉
在创业初期，王能辉和团队对多个热门靶点进行了研发，如BTK、ALK、HER2、PARP1、KRAS、RIPK1、EGFR等。然而，他发现这些热门靶点竞争异常激烈，跨国公司早已布局，小型生物技术公司也纷纷涌入，犹如一片红海。“我们很难在其中脱颖而出。”王能辉另辟蹊径，将目光聚焦到相对冷门的BET抑制剂。
BET家族蛋白是一类在生物体内具有重要功能的表观遗传调控蛋白，主要包括BRD2、BRD3、BRD4等成员。它们广泛参与细胞周期调控、基因转录、信号转导等众多生物学过程，与癌症、炎症、心血管疾病等多种疾病的发生发展密切相关。
“BET蛋白有一个精巧的结构，它像一把双头钥匙，配有两个能识别特定化学标记的溴结构域，还有一个ET域，用来连接其他蛋白。”王能辉如是解释。
BET抑制剂是一类能够特异性结合BET蛋白溴结构域的小分子化合物，可以阻断BET蛋白与染色质的结合，阻止其与组蛋白乙酰化位点的结合，“这样，BET蛋白就无法定位到染色质的特定位置，那些依赖它激活的基因，包括一些致癌基因就会受到抑制。”
在癌症治疗中，这带来了多重效果：BET抑制剂不仅能抑制肿瘤细胞的生长和增殖，还能干扰其转录调控网络，改变基因表达模式。“它还可以调整细胞周期、促进凋亡，”王能辉补充道，“相当于同时踩下‘刹车’和启动‘自我清除’程序，让癌细胞停止分裂并走向死亡。”
BET靶点的研究始于2010年，美国哈佛大学的一位教授开展了一项IIT。试验对象是一个原本预计只能存活3~6个月的无药可用的NUT癌症患儿。在使用BET JQ1抑制剂后，患儿的病情得到了改善，生存时间超过数年，得到了显著延长。这一案例让王能辉看到了BET抑制剂的潜力，也坚定了他研发BET抑制剂的决心。
此外，对于晚期肿瘤患者，癌症的转移和耐药是最棘手的问题，而在这位教授的IIT中，BET抑制剂在晚期肿瘤治疗中展现出了优势。
临床发现：从淋巴瘤转向罕见NUT癌
揭开NHWD-870在NUT癌中疗效奥秘的另一位关键人物，是全国及国际NUT癌诊疗专家共识的牵头人、重庆大学附属三峡医院中线（NUT）癌专科主任——印明柱教授。
印教授带领团队取得了里程碑式的临床成果：通过其主导的临床研究，将患者的中位生存期从6.7个月大幅延长至18.3个月。目前，他正致力于将海南乐城国际医疗旅游先行区打造为国际NUT癌诊疗高地，为世界各地的患者提供高质量的跨境诊疗服务。
重庆大学附属三峡医院中线(NUT)癌专科主任印明柱教授
印明柱教授曾先后在美国国立卫生研究院抗衰老研究所（NIH/NIA）遗传系、耶鲁大学医学院病理科从事博士后研究，后担任耶鲁大学医学院病理科助理教授。正是在那里，他早早接触到BET这一靶点，也亲眼目睹许多癌症患者无药可医的困境。那些困在无解诊断里的面孔，让他在日后面对NUT癌时，比任何人都更想找到一条出路。
这份初心，也驱动他义无反顾地回国投身于本土创新药物的研发。2018年他回国担任中南大学湘雅医院特聘教授。
2022年12月，印明柱教授与重庆大学附属三峡医院签约，成为该院首位引进的国家级人才。促使他离开湘雅这样的大平台、选择万州这家此前并不以科研见长的医院，归根结底是因为：NHWD-870，以及NUT癌。他相信，真正能改变罕见肿瘤命运的地方，不一定是资源最集中的中心，而是愿意为这一目标倾注一切的前沿阵地。
面对国内对NUT癌的认知几乎一片空白，在临床诊疗层面几乎无人问津的局面，印明柱教授选择从零开始，着手构建NUT癌的诊疗体系和治疗环境。他希望通过NHWD-870这一潜在药物，推动NUT癌治疗的规范化与标准化，让这一被忽视的罕见肿瘤走入临床视野。自2023年1月重庆大学附属三峡医院建立NUT癌专科以来，带领团队进一步完善了NUT癌病例数据收集，3年间已建立了亚洲最大的NUT癌临床队列数据库及生物样本库，共计收治233例患者。
“我从事NUT癌疾病研究多年，根据多年经验，将NUT癌分为经典型和非经典型。”印明柱教授解释说，其中，高达95%以上的病例属于经典型NUT癌，由BRD3/4与NUT基因融合形成的融合基因驱动，其中BRD4占比最高，占70%~80%。BRD4融合驱动的肿瘤恶性程度最高，患者从确诊到死亡的平均生存期仅为3~4个月，且确诊时大多已处于IV期。
NHWD-870的I期临床试验阶段，印明柱教授团队从弥漫大B细胞淋巴瘤、黑色素瘤和NUT癌患者中都观察良好的治疗效果，因此II期临床试验的适应症选择面临巨大的困难和挑战，看起来似乎这几个适应症都有成药的潜力。但由于研发资金受限，公司只能从中选择一个方向推进。如何在科学层面做出审慎而准确的判断，成为决定药物命运的关键一步。
据印明柱教授回忆，当时弥漫大B细胞淋巴瘤领域的竞争已近白热化。同期开展II、III期临床试验的药物多达数十种，各团队对患者的争夺异常激烈。更严峻的是，这类试验主要面向二、三线治疗后的患者，他们多处于疾病晚期，骨髓抑制严重，血小板计数极低。在这样的情况下，能够满足入组标准的患者极为稀缺，合格率不足10%。这意味着即使选择这一方向，试验推进的难度也将远超预期。
印明柱教授团队全程跟踪I期临床每一位患者的反应及疗效情况，详尽地研究分析临床病例和数据。“通过对病例的持续观察，我们发现NUT癌展现出了更大的治疗潜力。”印明柱教授说。一方面，团队从入组患者中观察到多例明确的PR反应；另一方面，一个更深刻的事实触动了他——国内当时尚无针对NUT癌的标准治疗方案，绝大多数患者在初诊时被误诊，即便确诊，也面临无药可医的绝境。与其在拥挤的赛道中艰难突围，不如将战略方向聚焦于那个真正被遗忘的角落。
重视安全性数据
NHWD-870的临床I期试验共入组了34名患者，其中28名患者对治疗产生了有效反应。作为一项剂量递增试验，其安全性评估结果令人满意。
虽然临床I期试验主要提供安全性信息，但所获得的数据对临床具有重要参考价值。目前，全球BET抑制剂项目众多，约有30多个进入临床试验阶段，其中十几个能够推进至II期。然而，与NHWD-870项目相比，这些项目在安全性方面存在明显不足，长期服用会产生严重的毒副作用，例如血小板减少，恶心呕吐。“由于NHWD-870需要长期使用，因此，我们对安全性考量尤为重要。”王能辉之所以如此强调安全性，是因为全球所有BET抑制剂尚未上市的主要原因便是安全性问题。
“若患者无法长期使用药物，被迫停药，则会影响整体疗效，并可能导致靶向药物快速耐药。这是长期服用靶向药物的最大障碍。”他说。
截至2022年中旬，NHWD-870临床I期试验完成了所有患者的入组工作。在临床试验过程中，获得了关于NHWD-870安全性的重要数据。与全球同类靶点药物相比，NHWD-870的毒性较低。在临床前的大动物和毒理学研究中发现的毒副作用，在临床试验中仅出现了极少部分。与其他公司相比，NHWD-870在安全性方面表现优异，不良反应事件较少；至今，已治疗了两三百例患者，仅有一两例出现轻度胃肠道反应。
2024年中旬，NHWD-870获得了国家药监局正式开展II期临床试验的IND批件，并随即启动了36例患者的试验。观察后再入组青少年患者作为第二阶段。“同时，重庆大学附属三峡医院与位于海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的博鳌国际医院携手，双方围绕NHWD-870开展了先行先试的临床实践与研究。”印明柱教授补充道。
企业应与研究者早期携手
印明柱教授认为，未来医药企业要与高水平的医疗中心更紧密的合作，比如像梅奥诊断中心这样的机构。他在重庆大学附属三峡医院构建的体系，未来就是国际化的临床试验中心。
“以NHWD-870项目为例，找到的适应症是通过临床观察得出的。”他认为，企业投入可能会走错方向，纠错成本也会很高。除了开展临床试验，他的团队在临床前期就可以介入，以避免很多方向性错误的选择。
在NHWD-870临床I期临床试验及后续多个病例的追踪中，印明柱教授进一步发现，它的应用价值不止于NUT癌。它在肺鳞癌领域已展现出直接推进III期临床试验的潜力，在更广泛的泛肿瘤领域同样拥有广阔的应用空间。“此外，NHWD-870可以相对长期使用以维持患者生存，是减化疗和去化疗替代方案中不可或缺的一员。通过大数据和单细胞数据建模，可以开展伴随诊断研发，筛选出疗效较好的患者。特别是在泛癌肿领域（如肺癌），可以找到术后或化疗后希望长期维持不复发、不转移的患者，而针对这类患者正是目前布局的一个大方向。”印明柱教授说。
珍惜投资人的每一分信任
除了BET抑制剂NHWD-870，文达医药的研发管线还涵盖自身免疫疾病、CNS等多个领域。WD-890是一种TYK2自免双靶点抑制剂，针对中重度银屑病的临床研究已进入III期试验，其II期临床数据显示，经过16周治疗后的WD-890片的低、中、高剂量组分别有60.0%、86.1%和86.1%的患者达到主要终点PASI 75（较基线皮损改善至少75%），显著优于安慰剂组（p<0.001)。针对系统性红斑狼疮和皮肤型红斑狼疮也即将进入临床II期研究。针对中枢神经退行性疾病领域的多发性硬化症和红斑狼疮脑病的WD-910项目即将结束澳洲临床I期试验，为全球为数不多的可穿透脑血屏障的小分子药物。
值得一提的是，为了让更多患者参加试验，他们在边远山区等经济相对落后地区招募患者。“即便上市后，我们也会以更具性价比的价格将药物推向市场，减轻患者的经济负担。”王能辉说。
在中国创新药行业加速全球BD浪潮中，文达医药选择了一条更为审慎的道路。“我们坚持在临床阶段推进更深、数据积累更扎实之后，再启动与跨国企业的BD合作。”王能辉认为，BD交易必须基于可靠的临床数据和管线的价值体现，不应盲目追风。
“临床数据是衡量药物价值与潜力的依据，”王能辉说，“若在临床成果尚未充分、数据支撑不足时过早寻求合作，一方面难以吸引真正有价值的伙伴，另一方面也可能导致企业对自身技术及产品价值判断失真，从而在谈判中处于被动。”他强调，只有通过扎实的临床研究和数据积累，才能在国际合作中掌握主动权。
过去几年中国创新药行业经历了资本的热潮与退却，不少企业因资金链断裂或研发方向偏离而退出市场。这一现象让王能辉认识到，新药研发公司必须保持理性，研发出真正满足临床需求的好药，同时恪守财务纪律，珍惜投资人的每一分钱和信任，将每分钱都花在新药研发的刀刃上。
“我回国投身新药研发，怀着一个朴素的愿望，是希望基于自身化合物设计经验，寻找尚未被探索的靶点与适应症，开发出高质量和安全性良好的好药。在中国，尤其要做出高性价比的新药，惠及更多的百姓和民生。”王能辉感慨道。在临床研究中，他们接触到了许多像李明那样的晚期肿瘤患者，这些患者在经过化疗、放疗等传统治疗无效后，身体和心理都承受着巨大的痛苦，但他们依然抱着最后一丝希望找到我们，患者的信任和期待让我们深感责任重大。”
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
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