• 晚期MSS型结直肠癌患者接受AFN18治疗后，3个转移灶中的2个明显缩小；
• 从测序、筛选到药物设计和制备，AI提高了AFN18开发的效率；
• 晚期MSS型结直肠癌缺少治疗手段，临床需求迫切，AFN18后续有望拓展至更多适应症；
• 阿法纳正优化升级制备，有望大幅降低个体化肿瘤疫苗的生产成本，甚至降至现有CAR-T的1/6，从而提升可及性。
近期，一条新闻引爆了全球科技圈：一位澳大利亚程序员花了3000美元，用AI专门为其爱犬Rosie设计了一款mRNA疫苗，这只罹患晚期癌症的狗狗，在接受治疗一个月后，肿瘤缩小了75%。
OpenAI总裁、DeepMind CEO等AI圈顶级大佬纷纷点赞转发，社交平台X上，有人直言：“一个人，一个聊天机器人，3000美元，干过了整个制药研发流水线。”
几乎同一时间，中国合肥，RNA新锐阿法纳生物利用AI辅助设计的个体化mRNA肿瘤疫苗AFN18，也交出了具有里程碑意义的人体临床数据。在业内公认“难啃”的“冷肿瘤”——微卫星稳定型（MSS）结直肠癌上，这款产品展现出色的安全性，甚至让现有疗法（手术、化疗、靶向药、免疫类药物）均束手无策的晚期患者重燃希望。
一个源自程序员的技术狂想，一个出自严谨的科研实践；一个作用于患病宠物，一个救治了晚期患者。它们共同指向一个令人振奋的趋势：在AI与mRNA技术交汇的十字路口，个体化癌症治疗正迎来拐点。
“这是AI赋能及科技民主化的一个缩影，非常具有启发性和正面意义。mRNA技术本身有无限想象空间，而AI在抗原预测、序列设计等环节的应用，大幅提高了药物开发的效率。”阿法纳CEO周智敏接受研发客采访时表示。
当“绝望”遇上“mRNA定制”
10亿美元、耗时10年、成功率不到10%——这是创新药研发的残酷现实。
而Rosie的故事打破了这一固有认知，用极低的成本，在极短的周期内，验证了mRNA技术的可行性和AI赋能的高效性。
“Rosie的主人做了一次勇敢的尝试，就像在深夜的小径上擦亮了一根火柴。但从擦亮火柴到真正成药的坦途，还要一步步扎扎实实地走。”周智敏表示，“在科学和伦理上，严格的质控、严谨的安全性评估、规范的临床设计和实践以及法规监管，都需要科学家、医生、资本、政府等众多参与方通力协作，认认真真地开展。”
阿法纳生物CEO 周智敏
阿法纳的AFN18，正是科学家在这条漫漫长路上迈出的重要一步。
据悉，这款产品在3家医院获得探索性临床研究的伦理批件，并招募10多例多线治疗失败的晚期MSS型结直肠癌患者，其中5例完成疫苗制备并接受治疗。结果显示，在剂量爬坡过程中，未出现剂量限制性毒性，也未发生3级及以上与治疗显著相关的不良事件。
“这一结果符合我们的预期。在‘冷肿瘤’疗法研发中，我们首先关心的是安全性。事实证明，对于身体状况较差的患者，仍然有可能接受mRNA肿瘤疫苗治疗，并有希望逆转病情。”周智敏评价道。
研究中，最令人印象深刻的是编号S02001的患者。该患者在尝试了所有现有治疗方案后，肿瘤仍旧复发，且很快进展。
“对患者本人来说，已经到了一个比较绝望的状态。”周智敏回忆道，“出于伦理规定，我们无法与患者直接接触，但透过厚厚的病历记录，能深切感受到背后承载着一条鲜活的、求生欲极强的生命。”
入组临床后，阿法纳研究人员利用AI辅助的新抗原筛选平台，对患者的肿瘤组织和癌旁组织做了多组学测序，并精准找到一系列能够产生免疫原性的新抗原，再通过串联设计与序列优化，为这例患者定制了一段编码30余个新生抗原的mRNA序列。紧接着，团队又在不到6周的时间里，争分夺秒地完成这款“量体裁衣”式的个体化疫苗制备。
2025年12月底，这例患者接受第一剂治疗，之后又在两个月内陆续接种3剂。3月初的影像学评估结果令研究团队振奋：减瘤手术后新出现的3个转移灶，2个明显缩小。
“对于这例肿瘤晚期，负荷特别大，且对各种疗法都耐药或者不耐受的患者而言，可以说是在最绝望的阶段看到了mRNA定制的效果。”周智敏说。
为什么选择“难啃的骨头”？
作为阿法纳mRNA肿瘤疫苗系列管线中的首款产品，AFN18选择MSS型晚期结直肠癌作为首个适应症，背后有着多重战略考量。
数据显示，我国结直肠癌患者基数庞大，每年新发病率超过50万，其中90%以上是MSS型。这类癌症是“非常难啃的骨头”：突变负荷低，新生抗原匮乏，免疫浸润少，现有免疫检查点抑制如PD-(L)1单药治疗基本无效，临床需求迫切。
团队针对AFN18治疗晚期结直肠癌的临床策略清晰，其核心思路是：验证安全性后，与免疫检查点抑制剂、化疗或靶向治疗等联合应用，通过疫苗激活的新抗原特异性T细胞与解除免疫抑制的药物协同作用，尝试将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，为已发生转移或复发的患者争取客观缓解和生存延长的机会。
“我们的策略是先难后易。”周智敏解释，“在这种极端情况下，还能安全有效地激活新抗原的特异性免疫应答，我们非常有信心把这种治疗方式进一步拓展到其他‘冷肿瘤’，以及一些相对来说挑战稍低的‘热肿瘤’领域。”
据悉，目前阿法纳手握6个mRNA临床批件及7个处于pre-IND阶段的肿瘤治疗候选药物，系统布局了体内细胞工程、下一代核酸药物和新型疫苗，同时涵盖线性mRNA、环状和自复制等不同技术手段的迭代。
同时，该公司将基于临床需求的广泛性和迫切性，积极探索脑胶质瘤、宫颈癌、肛门癌、前列腺癌、鼻咽癌等多个适应症。
AI赋能下的“广撒网”与“精筛选”
在个体化mRNA肿瘤疫苗的研发链条中，新抗原筛选是关键一环。尤其在突变负荷低的“冷肿瘤”中，找到新生抗原的难度极高。如何从海量基因信息中快速精准“淘金”，直接决定了一款肿瘤疫苗的成败。
“AFN18的差异化设计在于‘广撒网’，‘精筛选’。”阿法纳研发负责人说。
在广度上，阿法纳没有局限于经典的非同义突变，而是深入挖掘异常转录本、选择性剪接和移码等事件带来的全新开放读码框所创造的新生抗原，尽可能大面积覆盖检索范围；同时结合多组学检测数据，从各个维度展开地毯式搜索。
找到大量候选抗原后，如何筛选出最好的新抗原？这体现在精度上。研究人员会通过突变可靠性评估、转录表达水平验证、HLA分子亲和力预测、序列特征安全性过滤及自身蛋白的同源性排除等多维标准，最终精准锁定兼具免疫原性与安全性的高置信度新抗原。
“这个过程的计算量是非常庞大的，为此我们联手头部量子科技公司，率先打造量子计算平台。量子计算的优势在于让抗原筛选和序列设计更快更精准，显著提高mRNA的体内稳定性和表达水平。从目前临床结果来看，这一优势已经在安全性和有效性上得到体现。”周智敏表示。
在AFN18的临床研究中，阿法纳团队从5名晚期患者的复发或转移灶活检样本中成功均鉴定出高质量抗原用于肿瘤疫苗制备，给药后的免疫原性检测验证了技术的可行性。尤其患者S02001，在多类抗原及MS鉴定新抗原层面均观察到极强的阳性免疫应答，“体现出量子计算平台在抗原设计层面的差异化优势”。
阿法纳生物的量子计算平台
周智敏表示：“每个人的身体状况不一样，疾病类型、进展阶段、既往治疗经历都各不相同。个体化肿瘤治疗的思路，正是将前沿科学方法与‘因人、因病、因法’的辩证思维相结合，这与传统医学的哲学思想不谋而合。”
“以前说的精准治疗，侧重于为现有药物匹配适宜的患者，现在是针对每位病人量身定制药物，这标志着治疗理念维度的提升。”他补充道。
从“高射炮打麻雀“到模块化生产
量身定制的理想很丰满，但现实的成本挑战也很明显。
据阿法纳研发负责人介绍，个体化肿瘤疫苗的价格相比共享型大概要贵几十倍，约为传统CAR-T的1/3。
“目前的现状是，大家都在用通用型设备制造个体化药物，就像在用高射炮打麻雀。生产800克药物和生产8克的总成本差不多，都要开同样的设备，但分摊到每一克的成本却完全不同。”
为此，阿法纳正在联合上下游企业，全力开发模块化生产流程，并计划在1年内将制备方式从通用型设备优化升级为个体化专用设备。这有望将个体化肿瘤疫苗的生产成本大幅降低，甚至降至现有CAR-T的1/6。
“我们计划通过建设全流程数字化管理的自动制备平台，实现从肿瘤样本采集、多组学测序、抗原预测和筛选，到药物设计、制剂生产、质控的流程模块化和并行化，一方面是提高效率，另一方面是降低成本。”周智敏说。
值得一提的是，个体化mRNA肿瘤疫苗一次生产就能完全覆盖患者整个治疗周期内的用药量，理论上只需一次付费即可终身使用。
“相比传统的抗体、ADC、CAR-T等按剂付费，长期来看，个体化mRNA疫苗在价格上并没有太大劣势。所以我不认为它的成本会成为障碍，反而在性价比上有非常广阔的空间。5月1日开始实施818令，即生物医学新技术也是个体化肿瘤疫苗发展的一个新路径。”周智敏对于未来的市场前景充满信心。
前路漫漫亦灿灿
mRNA在新冠疫情中一战成名，之后又站上肿瘤治疗的舞台。Moderna、BioNTech、阿法纳、石药、艾博、云顶新耀等众多药企纷纷加入该赛道。然而，迄今为止全球尚未有mRNA肿瘤疫苗获批上市。
在周智敏看来，限制该领域快速发展的挑战主要有三个，也是阿法纳努力的方向：
一是mRNA疫苗普遍面临的问题，即非传染病领域的药物递送及持久表达。仅过去一个月，阿法纳创始人、CSO王育才教授团队已在国际知名期刊Science和JACS分别发表文章，破解mRNA药物高效递送的难题。目前，基于自主知识产权的纳米递送技术，阿法纳开发了创新平台TALENT，并高速推进其mRNA管线。
阿法纳生物创始人、CSO 王育才教授
二是个体化问题。个体化药物设计所要求的安全性和特异性背后，涉及多组学测序、新抗原预测和筛选、序列设计等海量数据的分析，计算量庞大。为此，阿法纳引入前沿科技，和量子计算公司开展合作并持续进化技术平台。
三是CMC问题，即改变用通用型设备制造个体化药物的生产模式。如前所述，阿法纳正在开发模块化生产流程，探索AI赋能和自动化生物制造的路径。
“药物开发有一个漫长且难以预测的临床周期。新冠后的三年里，大家都在紧锣密鼓行动，攻克核心难题。相信再过三年左右，这个领域会有非常积极的成果出来，不单单是阿法纳，也包括其他在mRNA领域默默耕耘的企业。”周智敏说。
采访最后，周智敏谈及AI在药物研发中的应用，他对此持开放而审慎的乐观态度：“AI的应用还不到我们讨论它边界的时候，还有太多上限我们并没有触及。”
他还大胆提出了“四位一体”的未来发展方向：“虚拟细胞、类器官、数字孪生人和元宇宙社区。相信在不远的将来，这四个环节都会有长足的发展，在此基础上AI数字临床将进一步提升临床研发的效率。”当然，他也强调这一过程应当循序渐进，严格监管，逐步开展。
从手术、放化疗，到靶向治疗，再到免疫治疗，人类抗癌史上已经历三次革命，越来越多癌症从绝症逐步演变成可长期管理的慢性病。而个体化肿瘤治疗疫苗等先进疗法的到来，或许可以成为这种管理模式的核心工具。
“乐观来说，我认为肿瘤治疗的技术和效果每5年会有很大提升，”周智敏呼吁，“患者要有信心，并保持放松的心态，一定要苟住。只要苟住，每5年又有新的希望。”
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
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