• 在临床试验设计方法创新方面，夏结来认为创新需遵循规范、科学与可行性平衡，方法学进步也需时间检验；
• 夏结来近年来的关注重点放在抗肿瘤药物临床试验设计上；
• 对于真实世界研究，他认为“真实世界研究有用但用处有限，仅凭真实世界数据批准新药是很危险的”。
“早年的临床试验设计相对固化，中途很难调整。现在，我们迎来了适应性设计的时代。”西安空军军医大学的夏结来教授在接受研发客时表示，临床试验设计从方法革新迈向质量提升，针对复杂临床问题的设计越来越精细，相继涌现富集设计、篮式设计、伞式设计以及平台设计，“是方法学上的一大步”。
作为国家药品审评资深统计学咨询专家，夏结来参与了十余项化药、生物制品、中药、医疗器械等临床试验指导原则制定以及艾普拉唑、EV71疫苗、13价肺炎疫苗等创新的研制工作，还担任百余项临床试验独立数据安全监查委员会主席或成员，在国内临床研究安全性方面颇有建树。他对生物统计审评提出的回归系数根方估计和广义根方估计新方法，克服了高维数据多重共线性对建模的影响。
军旅与学术的初遇
夏结来独特的军人背景为严谨的生物统计科研工作增添了鲜明的个人底色。
他出生于安徽怀宁乡村的他，1979年凭借数学强项入了安徽大学数学系。报考研究生时，在中国科学技术大学老师指点下，选择了卫生统计学专，有幸师从郭祖超教授。从数理统计学转到偏应用的卫生统计学，一开始并不顺利。但通过体系化医学知识的学习，了解到在医学研究中离不开统计学，逐渐对卫生统计学产生浓厚的兴趣。
郭祖超给夏结来指导工作。
在科研上，郭教授给予夏结来极大的指导。他将研究课题聚焦于“回归系数的根方估计和广义根方估计”，力求解决高维数据多重共线性对建模的影响。1985年写毕业论文时，学校图书馆缺少相关参考文献，他带着介绍信前往复旦大学图书馆查阅。数九寒天里待了近一个月，查到50余篇难得的文章。完成论文自认为不错时，郭教授前后修改三版才定稿。当时70多岁的郭教授一字一句手写修改，看着教授隽秀的字迹，夏结来内心十分愧疚。导师的言传身教让他明白，做科研要认真踏实，求证过程必须严谨。
大学毕业时，陈贵景教授在笔记本上写下的“宝剑锋从磨砺出，梅花香自苦寒来”的箴言，在他教学科研遇到挫折时起到了重要的激励作用。
第一次面对160多人的大课，台下坐着许多比自己还大许多的研究生，贺佳教授也在听课，24岁的他不怯场是不可能的。“第一堂课讲得并不成功，除了胆怯，更多是专业知识储备不足、不会灵活贯通。”为确保每堂课效果，他课前下足功夫，先试讲给郭祖超教授和胡琳教授听，结合他们意见再修改细节，日子久了便摸出门道，经过数年也打磨形成自己的教学风格。
“在教课的空隙间，课堂上能听到绣花针落地的声音，那种感觉非常好。”夏结来说。
同门苏炳华教授是他走进临床试验的领路人。1994年他如愿出国学习深造。开阔眼界、积累知识回国后，他首次提出非典型数据的概念，先后钻研出10余种新的统计方法并嵌入软件开发。经过15年努力，在2000年到来前，他倾注十几年心血、用数十万条语句构建非典型数据统计分析软件系统“NoSA”问世。每一次用自己研发的软件执行数据分析，他都感到非常欣慰。
夏结来自行研发统计软件。
回顾过去，夏结来教授坦言自己非常幸福能与军旅结缘：“我从乡村走出来成为一名大学生不易，为统计学做点事是本分，我很感恩成长路上遇到贵人指点。”
RCT依然是压舱石
夏结来近年来的关注重点放在抗肿瘤药物临床试验设计上。他认为，从药物研发趋势来看，肿瘤治疗还存在很多挑战，抗肿瘤药的研发（抗体药、CAR-T等）在当下依然是行业开发的重点。
对于抗肿瘤药物试验设计，尤其是对于早期临床研究，夏结来认为存在缩短早期研究研发进程的可能。但是对于III期临床研究，他表示：“现阶段很难找得到捷径。不管用哪种方法，fisher学派或bayes学派，样本量也几乎是一样的，很难有质的提高。”
在临床试验设计方法创新方面，夏结来保持开放而又审慎态度。他认为创新需遵循规范、科学与可行性平衡，方法学进步也需时间检验。当前肿瘤领域一些创新方法如伞式设计、篮式设计、平台设计等辅助应用于临床，推动靶向药物、免疫治疗发展，但更多用于探索性试验、概念验证阶段，确证性研究仍以经典方法为主。目标试验仿真作为创新辅助方法，可以结合真实世界数据开展临床研究，如慢性病研究，一项做RCT研究，另一项采用目标试验仿真方法。
“统计方法的作用是缩短研发历程，RCT依然是最经典的试验方案。”他强调。
提升临床试验质量
在提升临床试验质量方面，夏结来引用E8R(1)指导原则，阐述提升试验设计质量关键要素：人群覆盖要精准且要评估招募的可行性，指标设计要精简满足研究需求，重视数字化系统可靠性、保密性和稳定性，做好科学性把控如I类错误、II类错误控制等统计学考量。
“只有在充分讨论方案、考虑关键要素后再开展临床试验，质量才有把握，匆忙启动中途修改会影响试验结论的可靠性。”他提醒道。
E9(R1)：试验设计重要补充
近年来，E9(R1)估计目标框架也是统计人员积极学习和理解的指南。夏结来解释说：“这其实是基于临床研究实际需求的增补文件，并非替代原E9，二者并行存在。”
他进一步解释，原版E9聚焦RCT设计，认为随机化可均衡基线因素，但实践发现随机化后仍可能出现影响试验结果的混杂因素，E9(R1)针对此提出“估计目标框架”，要求在试验设计阶段前瞻性考虑将来可能发生的主要伴发事件，明确应对措施与策略、执行处理方式、后期分析方法以及结果解释等。
这些伴发事件与处理因素和研究终点相关，形成时依性混杂，E9(R1)框架让我们重视并解决此前被忽略的关键问题。E9(R1)估计目标框架不仅适用于随机对照试验，还适用于前瞻性队列研究、真实世界研究，为临床试验设计提供更全面框架，推动临床试验设计与临床实践更高质量结合。
夏结来对E9(R1)的实践应用充满期待：“这是正确评价临床疗效框架，能起到车同轨，书同文的作用。”
辩证看待真实世界研究
真实世界研究近年大热，夏结来认为应辩证看待：在跨界突破和有机结合上，计算机和IT技术尚未完全融入临床研究，源数据和EDC采集数据存在隔阂，主要因技术壁垒和医院数据安全保护壁垒。“理论上，若能对接EDC和医药系统，可提高临床试验数据采集效率和质量，促进真实世界研究。“他说。
他认为真实世界研究在广义上是好想法，但只能起辅助作用：“首先，真实世界数据不一定是真的，是贴近临床实际的数据，可用于支持上市后药物扩大适应症、安全性监测和药物警戒、剂量再调整等研发目的。真正的创新药物无法获得真实世界数据。”
其次，RCT研究和物理、化学实验一样，是在理想环境下开展的，虽然外推性受到局限，但因果明确。真实世界环境复杂，得到产品有效性证据困难。
再次，医疗数据是长开环数据，干预效应体现过程长，不加干预的真实世界医院数据碎片化，难以获取完整数据链。统计方法重在以有限替代无限，起到四两拨千斤的作用。
“若在真实世界研究真的能获得总体数据，统计就只剩下描述。可临床治疗数据来自无限总体，永远不可能穷尽总体。因此，真实世界研究有用但用处有限，仅凭真实世界数据批准新药是很危险的。愿望是良好的，但现实是残酷的。”夏结来一针见血地指出。
夏结来与西安空军军医大学战友和同事在一起。
作为深耕生物统计领域数十年的学者，夏结来教授始终保持着对未知探索的勇气。他用自己的经历诠释着“干一行、爱一行、精一行、敬一行”的坚持。对于年轻统计师，夏结来寄予厚望：“希望统计师们能把数学基础打牢，不断完善医学知识体系，这样才能在临床试验设计中充分发挥统计学的作用，设计出良好的试验方案，提现统计的领导力。”
生物统计学专家系列访谈回顾
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
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