英矽智能提名潜在“同类最佳”NR3C1选择性拮抗剂ISM6200

核受体亚家族3C组成员1（NR3C1）基因编码的糖皮质激素受体（GR）是维持生理稳态的关键核受体。抑制 NR3C1 可增强癌细胞对化疗的敏感性，在卵巢癌中应用潜力尤其凸显。此前，美国FDA已批准一款NR3C1拮抗剂联合紫杉醇的概念验证性临床研究，用于癌症治疗。除肿瘤领域外，NR3C1抑制剂在神经、心血管、免疫和代谢系统疾病中也展现出广泛治疗潜力。

目前， NR3C1选择性抑制剂已解决初代药物的脱靶毒性问题，但在代谢和免疫疾病等非肿瘤适应症中，其临床获益与安全性风险仍需进一步平衡及评估。因此，设计并开发更加安全有效的NR3C1抑制剂，解决临床应用上“痛点”，是工业界亟待解决的重大课题。

近日，由生成式人工智能（AI）驱动的临床阶段生物医药科技公司英矽智能（Insilico Medicine, 03696.HK）宣布提名ISM6200，一款强效、潜在同类最佳的NR3C1抑制剂为临床前候选化合物（PCC），用于治疗卵巢癌、库欣综合征，以及包括高糖皮质激素相关的肥胖在内的其他与皮质醇过高相关的疾病。该候选药物的发现与优化由英矽智能Pharma.AI旗下的生成化学引擎Chemistry42及其下属核心模块驱动。

英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰博士表示，“对于铂类耐药的卵巢癌患者而言，总生存期大约只有一年，迫切需要新的疗法来延长患者的生存时间和生活质量。在AI技术的辅助下，英矽智能的科研团队发现ISM6200 表现出优秀的成药特性并极大改善了DDI性质，具有兼容患者背景治疗，扩大药物联用范围的潜力，同时还有望以更低的人体剂量实现更强大的疗效，从而大幅提高安全性。”

临床前数据显示，ISM6200是一款具有低药物相互作用（DDI）风险的小分子NR3C1拮抗剂，并且在多个动物模型中展现出更优的体内疗效。在临床前CDX肿瘤细胞移植小鼠模型中，ISM6200与紫杉醇联用时，显著表现出剂量依赖性的抗肿瘤药效增幅作用。与此同时，其良好的ADME性质和药代动力学（PK）特征使其可以在较低的剂量下实现充分的系统暴露，从而具有更好的安全-患者获益预期。此外，ISM6200还具备良好的理化性质、稳定性和可开发性，为后续的临床开发奠定了坚实基础。

英矽智能创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士表示，“我们最初通过疾病与衰老双效研究发现了NR3C1这一靶点，它在多种年龄相关疾病中均展现出较高潜力。基于此，我们围绕NR3C1布局了一系列小分子药物项目，力求在充分挖掘这一靶点治疗潜力的同时，有效规避已知的靶点相关风险。 ISM6200的提名进一步体现了生成式AI在药物研发中的变革性价值。它不仅能够帮助我们应对复杂的药物化学挑战，还能降低代谢不稳定性和脱靶毒性等传统研发风险。ISM6200让我格外兴奋的点在于，它具有广阔的应用潜力，有望在人体多个系统中发挥作用，甚至超出了英矽智能长期以来同时靶向衰老和其他疾病的‘双效’预期。借助AI的力量，我们能够以前所未有的速度发现具有广泛潜力的高质量分子，并以更高效率推进更多研发管线。”

此前，NR3C1项目首次作为英矽智能的管线对外亮相于2025年欧洲生物技术大会（BIO-Europe 2025）上亮相，并被定位为英矽智能代谢病矩阵中的重点管线。受关注点主要在于其有望逆转由皮质醇驱动的代谢功能紊乱，并增强司美格鲁肽介导的减重效果。

在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型中，ISM6200表现出良好的减重效果，在主要减少脂肪的同时，更好地保留肌肉量。在28天给药后，与对照组相比，ISM6200单药治疗可实现明显的体重下降，相对基线减重达8.8%。当 ISM6200与司美格鲁肽（Semaglutide）联用时，减重效果进一步增强，于相同给药周期内达到23.8%，而 DIO 对照组体重增加2.4%。以上数据为后续临床开发提供了有力支持。

在库欣综合征的大鼠模型中，ISM6200可显著缓解胰岛素抵抗和血压偏高问题，短期用药后即可将胰岛素抵抗水平降低68%，血压也接近健康对照组水平。此外，在治疗型青光眼小鼠模型中，地塞米松注射3天后，ISM6200处理3天，检测发现小鼠眼压显著下降，为后续临床开发提供了线索。

值得一提的是，自2021年以来，英矽智能提名了29款PCC，12款候选药物获得临床试验批件，3款药物进入II期临床试验阶段，其中1项IIa期临床试验已完成；同时公司2025年至今已达成10余项业务拓展合作，充分体现英矽智能自研项目的高质量和高标准。