中国北京——百济神州有限公司（纳斯达克代码：ONC；香港联交所代码：06160；上交所代码：688235）是一家全球肿瘤治疗创新公司，4月13日宣布基于百赫安®（泽尼达妥单抗）联合疗法的相关研究结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已分别受理泽尼达妥单抗与百泽安®（替雷利珠单抗）的新增适应症上市许可申请（sBLA），均拟用于局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃、胃食管结合部或食管腺癌（GEA，简称“胃食管腺癌”）的一线治疗。
此次针对这两款产品递交的申请是基于HERIZON-GEA-01（NCT05152147）关键性研究的积极结果。HERIZON-GEA-01是一项全球、随机、开放性3期临床研究，旨在评估和比较在联合化疗的基础上，泽尼达妥单抗单药或联合替雷利珠单抗相比标准治疗（曲妥珠单抗联合化疗）作为晚期/转移性HER2阳性胃食管腺癌患者一线治疗的有效性和安全性。其中，主要有效性终点为经盲态独立中心审查（BICR）的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
数据显示，无论PD-L1表达状态如何（包括PD-L1<1%的患者），泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗达到双重的主要研究终点，在PFS和OS均显示出具有统计学显著性和临床意义的改善。该治疗方案的中位PFS（mPFS）达到12.4个月（HR=0.63 [95% CI: 0.51, 0.78]; P≤0.0001），疾病进展风险降低37%，改善超过4个月；中位OS（mOS）达到26.4个月（HR=0.72 [95% CI: 0.57, 0.90]; P=0.0043），死亡风险降低28%，mOS改善超过7个月。在次要终点方面，泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗的客观缓解率（ORR）为70.7%，中位缓解持续时间（DOR）为20.70个月（95% CI: 12.55, 37.65）。该研究结果提示，泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗在多项疗效终点上呈现出积极的研究信号。
泽尼达妥单抗联合化疗同样实现了具有统计学显著性和临床意义的PFS改善，并在首次期中分析时就表现出趋向于统计学显著性的OS改善趋势。该治疗方案的mPFS同样达到12.4个月（HR=0.65 [95% CI: 0.52, 0.81], P≤0.0001），疾病进展风险降低35%，改善同样超过4个月；mOS达到24.4个月（HR=0.80 [95% CI: 0.64, 1.01]; p=0.0564），相较于当前标准治疗延长5个月。在次要终点方面，泽尼达妥单抗联合化疗的ORR为69.6%，中位DOR为14.32个月（95% CI: 11.53, 21.85）。
泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗以及泽尼达妥单抗联合化疗的安全性特征总体与HER2靶向治疗和免疫治疗的已知安全性特征一致，且均未观察到新的安全性信号。腹泻是这两项治疗方案最常见的≥ 3级治疗相关不良事件（TRAE），泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗组的发生率为24.5%，泽尼达妥单抗联合化疗组的发生率为20.0%。值得注意的是，大多数腹泻事件发生在治疗早期，并在三周内得到缓解。在第一个治疗周期内即采取强制的抗腹泻预防措施，与药物相关的腹泻导致的停药率相对较低。可控的安全性特征进一步支持了泽尼达妥单抗联合治疗方案在HER2阳性胃食管腺癌中作为一线治疗的可行性。
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、HERIZON-GEA-01全球主要研究者之一沈琳教授表示：“HER2阳性胃食管腺癌是一种侵袭性强的恶性肿瘤，患者长期面临预后不佳的困境，临床上亟需能够突破现有治疗瓶颈的创新方案。HERIZON-GEA-01研究所获得的结果提示，基于泽尼达妥单抗的联合疗法具有重塑HER2阳性胃食管腺癌一线治疗格局的潜力。其中‘靶免化’三联方案在这部分晚期或转移性患者中观察到积极的生存获益，也为评估PD-1抑制剂替雷利珠单抗在联合治疗中的潜在作用提供了依据。期待该联合疗法能够早日获批，为临床治疗提供更多治疗选择，惠及中国胃癌患者。”
胃食管腺癌是全球第五大常见癌症，其中约20%的患者为HER2阳性1,2,3。HER2阳性胃食管腺癌具有高发病率和死亡率，而该疾病领域的一线治疗长期以来未能取得新的进展，存在巨大的未被满足的临床需求。泽尼达妥单抗是双特异性抗HER2抗体，通过同时靶向HER2的两个非重叠表位(ECD2和ECD4)，以增强抗HER2的能力。
百济神州总裁、全球研发负责人汪来博士表示：“这两款产品的新增适应症上市申请获受理，有望进一步巩固以替雷利珠单抗为基石的实体瘤管线布局, 也彰显了百济神州在消化道肿瘤领域探索创新型联合疗法的持续突破。我们期待与药监部门紧密合作，加速推动创新疗法的落地，为胃食管腺癌患者带来切实获益。依托百济神州的全球研发引擎，我们将持续深耕消化道肿瘤的关键靶点，拓展更多创新治疗方案，以满足更广泛实体瘤患者未被满足的临床需求。”
百济神州拥有泽尼达妥单抗在亚洲（除印度和日本）、澳大利亚及新西兰的临床开发与商业化权益，并计划与这些市场的监管机构协作，加快在当地的注册申报进程。目前，多项泽尼达妥单抗临床研究正在开展，致力于为靶向HER2的实体肿瘤疾病提供更多治疗选择。
*本材料中提及的适应症信息仅针对当地市场；本材料仅在于向公众传递疾病相关知识及医药前沿信息，非广告用途，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐，亦不能代替医疗卫生专业人士的意见，如有任何问题请向医疗卫生专业人士咨询。
关于HERIZON-GEA-01 3期临床研究
HERIZON-GEA-01（NCT05152147）是由百济神州与Jazz Pharmaceuticals共同开展的一项全球、随机、开放性的3期临床研究，旨在评估和比较在联合化疗的基础上，泽尼达妥单抗单药或联合替雷利珠单抗相比标准治疗（曲妥珠单抗联合化疗）作为晚期/转移性HER2阳性（HER2+）胃食管腺癌（GEA）患者一线治疗的有效性和安全性。该研究随机入组了来自30多个国家和地区约300个研究中心的914例患者。入组患者具有不可切除的局部晚期、复发或转移性HER2阳性胃食管腺癌（胃或食管腺癌，包括胃食管结合部腺癌）。HER2阳性定义为根据中心实验室评估为HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+且ISH阳性。患者被随机分配至三个试验组：泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗和化疗、泽尼达妥单抗联合化疗，以及曲妥珠单抗联合化疗。该研究双重主要终点为经盲态独立中心审查（BICR）的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
关于胃食管腺癌
胃食管腺癌（GEA）包括胃癌、胃食管结合部癌和食管癌，是全球第五大常见癌症，其中约20%的患者呈现HER2阳性1,2,3。HER2阳性胃食管腺癌具有高发病率和死亡率，患者亟需新的治疗方案。GEA患者的总体预后仍然较差；胃癌的全球五年生存率低于30%，而胃食管腺癌的五年生存率约为19%4。
关于百赫安®（泽尼达妥单抗）
百赫安®是一种靶向HER2的人源化双特异性抗体，可与HER2上的两个非重叠的胞外位点结合，进而导致肿瘤细胞表面上的受体减少。泽尼达妥单抗可诱导产生补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP）。在体外和体内试验中，这些机制导致肿瘤生长抑制和细胞死亡5。
多项围绕泽尼达妥单抗的临床研究正在开展，以期能为有HER2表达的实体瘤患者提供靶向治疗选择。此前，泽尼达妥单抗在中国已附条件获批用于治疗既往接受过全身治疗的HER2高表达（IHC3+）的不可切除局部晚期或转移性胆道癌（BTC）患者。另外，泽尼达妥单抗在美国和欧盟也已分别获得加速批准和附条件市场授权，用于治疗BTC经治患者。泽尼达妥单抗由Jazz Pharmaceuticals和百济神州根据Zymeworks的许可协议共同开发和商业化。该药物分子最初由Zymeworks研发，百济神州已从Zymeworks获得泽尼达妥单抗在亚洲（不包括印度、日本）、澳大利亚和新西兰的许可，Jazz Pharmaceuticals则负责所有其他国家和地区。
中文商品名百赫安®是百济神州的药品注册商标；百赫安®的英文商品名ZIIHERA®是Zymeworks BC Inc.的药品注册商标。
关于百泽安®（替雷利珠单抗）
百泽安®是一款具有独特设计的人源化免疫球蛋白G4（IgG4）抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）单克隆抗体，能够以高亲和力和特异性与PD-1结合。其设计目的旨在最大程度地减少与巨噬细胞中的Fcγ受体结合，帮助人体免疫细胞识别并杀伤肿瘤细胞。
替雷利珠单抗是百济神州实体瘤产品组合的基石药物，已在多种肿瘤类型和疾病中展现出潜力。替雷利珠单抗全球临床开发项目迄今已在35个国家和地区开展了70项试验，包括22项注册性研究，入组近14,000例患者。替雷利珠单抗已在48个国家和地区获批用于至少一种适应症，全球超过180万例患者接受了治疗。
关于百济神州
百济神州是一家全球肿瘤治疗创新公司，专注于为全世界的癌症患者研发创新抗肿瘤药物。公司在血液学和实体肿瘤领域拥有丰富的产品组合，并通过强大的自主研发能力与外部战略合作，不断加速开发多元、创新的药物管线。目前，百济神州在全球六大洲拥有不断壮大的团队，凭借卓越的科学创新与高效的执行力，致力于提升创新药物的可及性，惠及全球更多患者。
参考资料
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4.Battaglin F, et al. Molecular biomarkers in gastro-esophageal cancer: recent developments, current trends and future directions. Cancer Cell International. 2018;18(99).
5.ZIIHERA (zanidatamab-hrii) Prescribing Information. Palo Alto, CA: Jazz Pharmaceuticals, Inc.).