2026年4月17日至22日，2026 年美国癌症研究协会 (AACR) 年会在美国加利福尼亚州圣地亚哥会议中心举行。作为美国肿瘤学界最盛大的多学科会议，AACR汇集前沿研究成果，以学术突破和早研进展为产学研各界带来启发。在壁报展示之外，英矽智能在会场 1511 号展位设立展台，期待与产业界及学术界合作伙伴和研究人员深入交流、探讨合作机会。
在生成式人工智能的支持下，英矽智能已连续四年带项目参会AACR，本次公司四项自主研发肿瘤管线的临床前研究成果入选大会壁报展示环节，值得一提的是，本次入选的研究中有两项是由英矽智能阿联酋研发中心发起的创新项目。本文将与产业界和学术界分享英矽智能在AACR大会公布的四项临床前研究成果。
ISM6166：新型口服泛KRAS（ON/OFF）抑制剂在KRAS改变的实体瘤中显示出强劲的抗肿瘤活性
在 AACR 2026 上该项目展示了哪些结果/发现？
我们在 AACR 2026 上展示了一种口服泛KRAS（ON/OFF）抑制剂 ISM6166，这个分子对多种 KRAS 突变体及野生型（WT）KRAS 蛋白的活性态与非活性态均具有高结合亲和力和强抑制活性。此外，体外抗细胞增殖及体内药效模型结果显示，ISM6166 对携带有主要 KRAS 基因型改变的不同种类实体瘤均具有显著的抗肿瘤活性。
海报还展示了ISM6166良好的 ADME 和 PK 特性及有前景的体外安全性。总体而言，ISM6166 有望成为同类最佳（best-in-class）的泛-KRAS 抑制剂。
这是一类什么样的靶点？
KRAS 曾在数十年间被认为是“不可成药”靶点，直到KRAS G12C 选择性的共价抑制剂被发现。KRAS 的突变与扩增可驱动下游信号通路过度激活，从而导致细胞不受控制地增殖。 作为最常见的致癌驱动因素之一，KRAS 改变约发生于 17% 的所有实体瘤中，包括胰腺癌、结直肠癌、肺腺癌以及胃食管癌等。
这项研究的潜在差异化点是什么？
尽管近年来有所进展，KRAS G12C 选择性抑制剂在疗效持久性方面仍面临临床挑战，原因包括获得性耐药；同时，KRAS 驱动肿瘤的突变多样性也限制了其在不同患者人群中的适用性，存在重大的未满足临床需求。我们的研究提出了一种可覆盖多种 KRAS 改变的泛-KRAS 抑制剂，具有克服由继发突变驱动的耐药并使更广泛患者人群获益的潜力。此外，相比于仅抑制OFF态的抑制剂，ISM6166 的 KRAS ON/OFF 双状态抑制可能带来更强的疗效，并有望克服获得性耐药。
Insilico Medicine 在该项目中有哪些优势？
ISM6166 是一种可口服的泛KRAS ON/OFF 双状态抑制剂，能避开HRAS 与 NRAS，并展现出强劲疗效及良好的 PK 特征。该化合物在设计上实现了性质的良好平衡，表现出更佳的清除率与口服生物利用度，以及更优的体内疗效。另一方面，鉴于 HRAS 与 NRAS 在正常组织中的关键作用，ISM6166 对 KRAS 相对于 HRAS/NRAS 的选择性可能为患者带来更大的治疗窗口。
ISM3830：通过抑制 Cbl-b（一种新型 AI 生成的小分子）恢复先天与适应性免疫，并在体外与体内对实体瘤显示抗肿瘤活性
在 AACR 2026 上该项目展示了哪些结果/发现？
在 AACR 2026 上，我们展示了新型 Cbl-b 抑制剂 ISM3830 的临床前开发与表征数据。结果显示，ISM3830 可显著恢复先天免疫与适应性免疫反应，增强原代人 T 细胞与 NK 细胞的活化。在一系列体外与体内实验中，ISM3830 能促进 IL-2 与 IFN-γ 的释放，并在免疫抑制条件下恢复 T 细胞功能。在小鼠肿瘤模型中，ISM3830单药即可显著抑制肿瘤生长；联合抗 PD-1抗体 后可实现完全肿瘤消退。ISM3830 在肿瘤再挑战（rechallenge）模型中也显示出优异疗效，并提示可诱导持久的免疫记忆。
此外，全面的代谢与安全性评估结果显示，ISM3830药物-药物相互作用风险低、口服生物利用度高，并在多物种中呈现良好的安全性。这些结果支持将 ISM3830 作为一种有效且安全的实体瘤免疫检查点抑制剂，推进后续开发。
这是一类什么样的靶点？
Cbl-b 是一种细胞内免疫检查点，位于 CD28 与 CTLA-4 信号通路下游，可负向调控 T 细胞、NK 细胞、树突状细胞与肥大细胞的活化，是一种很有前景且差异化的肿瘤免疫治疗靶点。
这项研究的临床意义是什么？
本研究针对目前部分患者对现有免疫检查点抑制剂反应不足的临床现状，提出了新的治疗策略。ISM3830靶向 Cbl-b（CD28 与 CTLA-4 信号下游的细胞内免疫检查点分子），为同时增强先天性与适应性免疫反应提供了新途径。临床前结果显示，ISM3830 不仅能激活 T 细胞与 NK 细胞，还能在免疫抑制性的肿瘤微环境中恢复免疫功能，在多种实体瘤模型中展现出显著的抗肿瘤活性。值得一提的是，ISM3830 具有良好的安全性与药代动力学特征，并且药物-药物相互作用风险较低，支持其进一步的临床开发。
ISM3830 的开发为肿瘤患者，尤其是对现有检查点抑制剂耐药或无应答的患者，提供了有前景的治疗选择。随着免疫检查点抑制剂研发管线的不断丰富，本研究有望拓展免疫治疗的获益人群，进一步满足实体瘤治疗领域未满足的临床需求。
Insilico Medicine 在该项目中有哪些优势？
我们的 CBLB 抑制剂基于结构指导的药物设计与先进的 AI 平台开发。借助自研分子生成平台 Chemistry42，我们高效设计并筛选了多样化的小分子候选库，快速识别出高度有前景的先导化合物。该化合物具有均衡的综合特征，包括良好的体外活性、突出的药代动力学（PK）性质（在多种临床前物种中体内清除率低、口服生物利用度高），并通过有效激活先天性与适应性免疫，在多个体内肿瘤模型中展现强劲的抗肿瘤疗效。凭借这些优势，Insilico Medicine 的 CBLB 抑制剂很有潜力为患者，尤其是对现有检查点抑制剂疗法无应答的患者，带来临床获益。
ISM6210：一种强效且选择性的 AI 发现 CDK4 抑制剂，用于治疗 HR+/HER2– 乳腺癌
在 AACR 2026 上该项目展示了哪些结果/发现？
在 AACR 2026 上，我们展示了 CDK4 选择性抑制剂 ISM6210 的关键结果。临床前数据表明，ISM6210 是一种强效且高度选择性的 CDK4 抑制剂，在 HR+/HER2– 乳腺癌模型中具有显著的抗肿瘤疗效。
在一系列体外酶学与细胞实验中，ISM6210 对 CDK4 表现出纳摩尔级抑制活性，对 CDK6 及其他 CDK 具有优异选择性，并能强力抑制乳腺癌细胞生长。重要的是，与 CDK4/6 双重抑制剂相比，ISM6210 对人造血干细胞的毒性显著降低，提示其具有更宽的血液学安全窗。
体内研究显示，ISM6210 在多个 HR+ 乳腺癌异种移植模型中以可耐受剂量展现出强效抗肿瘤活性，并有明确的肿瘤退缩证据。此外，ISM6210 还表现出良好的类药性质，包括优异的体外 ADMET 特征、较高的口服暴露与生物利用度，以及在多种临床前物种中表现出良好的药代动力学表现。 综合而言，这些结果确立了 ISM6210 作为一种高效且安全的 CDK4 抑制剂，在 HR+/HER2– 乳腺癌患者治疗方面具有重要潜力。
这是一类什么样的靶点？
CDK4/6 激酶在细胞周期从 G1 期向 S 期过渡过程中起关键作用，周期蛋白（cyclin）–CDK4/6 复合物的异常激活在多种癌症中较为常见。尽管已获批的 CDK4/6 抑制剂显著改善 HR+/HER2– 乳腺癌患者的治疗效果，其临床疗效仍受限于剂量限制性血液学毒性，尤其是由 CDK6 驱动的骨髓抑制。研究显示，造血干细胞的激活主要依赖 CDK6，而乳腺癌细胞更依赖 CDK4，这提示 CDK4 选择性抑制剂可能存在可利用的治疗窗。
这项研究的临床意义是什么？
本研究介绍了一种新型且选择性的 CDK4 抑制剂 ISM6210，有望为 HR+/HER2– 乳腺癌患者带来显著的临床新优势。与 CDK4/6 双重抑制剂相比，CDK4 选择性抑制剂可显著降低中性粒细胞减少等血液学毒性，使得可在更高剂量下实现更充分的 CDK4 抑制，从而提高治疗指数。这些特征提示 ISM6210 有望以更优疗效和更高安全性，满足乳腺癌治疗领域亟需的的新临床需求。
Insilico Medicine 在该项目中有哪些优势？
Insilico Medicine 采用包括 Chemistry42 在内的先进 AI 驱动平台开展基于结构的药物设计，从而快速识别最优先导化合物。我们的 CDK4 抑制剂在酶学与细胞实验中均表现出强效活性，并具备良好的 ADME 与药代动力学性质。此外，该药物在多项临床前模型中显示出显著的抗肿瘤疗效。值得关注的是，该分子实现了良好的口服暴露与生物利用度，拥有较大的安全窗口。这些优势使该分子成为 HR+/HER2– 乳腺癌临床开发中兼具疗效与安全性的有利候选药物。
ISM1745：一种用于治疗 MTAP 缺失癌症的 MTA 协同 PRMT5 抑制剂
在 AACR 2026 上该项目展示了哪些结果/发现？
在 AACR 2026 上，我们展示了 ISM1745 的发现过程及其临床前表征。ISM1745 是一种新型、可口服给药的 MTA 协同（MTA-cooperative）PRMT5 抑制剂，靶向 MTAP 缺失肿瘤。
该化合物对 PRMT5 具有强抑制活性；在体外实验中，相比 MTAP 野生型细胞，对 MTAP 缺失细胞表现出 272 倍选择性。ISM1745 可在 MTAP 缺失细胞中选择性诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞与 DNA 损伤，在细胞实验中显示出强效抗肿瘤作用。
在体内研究中，ISM1745 在 MTAP 缺失异种移植模型中实现了显著且持久的肿瘤生长抑制，并表现出良好的口服暴露、低清除率，以及在多物种体内实现中到高水平的口服生物利用度。与 MAT2A 抑制剂联合使用可进一步增强其抗肿瘤活性，显示出较强的协同潜力。此外，ISM1745脱靶效应较低，安全性良好。 综上，这些结果确立了 ISM1745 作为一种强效且高选择性的 MTA 协同 PRMT5 抑制剂，具有稳健的抗肿瘤疗效与良好的临床开发潜力，为 MTAP 缺失癌症治疗提供了新的希望。
这是一类什么样的靶点？
约 15% 的人类癌症存在 MTAP 缺失，这会导致甲硫腺苷（MTA）在细胞内积累。MTA 可与甲基供体 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）竞争，从而部分抑制 PRMT5 的翻译后甲基转移酶活性。在这中分子背景下， MTAP 缺失肿瘤呈现出独特的“脆弱性”，因而对 PRMT5 抑制作用尤为敏感。MTA 协同 PRMT5 抑制剂倾向于在 MTA 占据 PRMT5 的 SAM 结合口袋时与 PRMT5 优先结合，有效增强对 MTAP 缺失细胞的抑制特异性。
这项研究的临床意义是什么？
本研究为 MTAP 缺失癌症患者提供了一种靶向治疗策略，而这类肿瘤在多种人类恶性肿瘤中占据显著比例。作为 MTA 协同 PRMT5 抑制剂，ISM1745 在 MTAP 缺失肿瘤模型中表现出高特异性与强抗肿瘤活性，同时在最大程度上降低脱靶效应，维持良好的安全性。其在 MTAP 缺失细胞中能够选择性诱导凋亡与 DNA 损伤的能力，凸显了其为目前缺乏有效治疗选择的患者带来显著临床获益的潜力。此外，其良好的口服生物利用度及在联合治疗中的协同效应，也进一步支持其作为 MTAP 缺失癌症精准治疗新方案的开发。
Insilico Medicine 在该项目中有哪些优势？
Insilico Medicine 利用 Chemistry42 等先进的 AI 驱动药物发现平台，高效完成新型小分子的设计与优化。我们的化合物具有强体外细胞活性、优异的 ADME 与药代动力学性质，并在临床前模型中显示出稳健的抗肿瘤疗效。值得注意的是，ISM1745 具有较高的口服暴露与生物利用度，可确保有效的全身递送。这些综合优势使该分子成为治疗 MTAP 缺失癌症的高潜力且安全的临床开发候选药物。
关于英矽智能
英矽智能是一家全球先锋生物科技公司，致力于整合人工智能和自动化技术，加速药物发现并推动生命科学领域的创新，赋能人类更长久更健康的生活。2025年12月30日，公司于香港联交所主板挂牌上市，股票代码：03696.HK。
利用自主研发的Pharma.AI 平台和先进的自动化生物学实验室，英矽智能正在为纤维化、肿瘤学、免疫学、疼痛、肥胖和代谢紊乱等未满足的疾病领域提供创新药物解决方案。此外，英矽智能持续将Pharma.AI应用拓展到多元化领域，如先进材料、农业、营养产品及兽医药物。