Bicycle裁员近半，谁之过？

上个月专栏文章《Biotech卖的是什么？》的中心思想是，在创新药研发中，科学是必要但不充分条件——虽然没有科学万万不能，但是科学也不是万能的。

一个近期的例子再次佐证了这个观点：Bicycle Therapeutics今年三月宣布降低其领先临床项目zelenectide pevedotin（下文简称zele）的优先级，并裁员30%，从而保证有足够的现金流支撑到2030年 [1]。这个动作是在公司去年8月已经裁员25%的基础上进行的，可谓是雪上加霜。

我们先来看一下公司的技术平台：该技术通过一个中心化学支架将短肽限制成稳定的双环结构，化学合成，分子量小，亲合力高，而且可以排列组合来模仿多特异性抗体，与各式各样的载荷偶联[2]，不仅看上去很酷，而且容易制造，用途广泛。

和我们熟知的ADC一样，BDC（Bicycle Drug Conjugate）也包含一个细胞毒性药物和一个连接子；不同之处是多肽代替了抗体，来起到靶向药物的作用。与针对同一靶点（Nectin-4）的ADC（Padcev）相比，zele在分子构造和药代动力学上都有明显的差异（见下图）。可以推想，这个项目的科学假设是zele比Padcev的组织渗透性更好，系统毒性更低，因此它的定位应该是一款安全性更佳的me-better药物。

来源|[3]

zele的早期数据支持最初的科学假设。在已经完成的Duravelo-1临床试验里，如果我们重点关注先前未接受治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者, zele与pembrolizumab联用的ORR和Padcev+pembro的数据相当，AE略好[4，5]。但zele的数据只基于20位患者，因此需要继续评估分子的有效性及安全性。

zele注册试验（Duravelo-2）的设计（见下图）与Padcev当初的试验设计一致：根据单臂试验和单一疗法ORR数据来拿到在后线治疗的加速审批（cohort 2）；根据随机试验，用化疗做对照组，用和pembro联用的PFS数据在一线la/mUC患者中获批（cohort 1）。在中期分析时，Bicycle宣布找到了zele单一疗法和联合疗法的最佳剂量，但因为美国FDA、欧盟EMA和英国MHRA都不同意现有的试验设计能支持药物审批[7]，所以zele的继续开发陷入困境。

来源|作者根据资料[6]制作

原因很简单。在Bicycle针对Nectin-4这个已经被确认的靶点快速开发、希望赶上竞品的时候，Padcev也没有闲着，在后线及一线都已经获批并占领主要市场，成为了新的la/mUC标准疗法（见下图），从而完全堵住了me-better药物临床开发、监管审批及商业化的出路。所以zele的困境与科学上的考量无关，而源于团队对竞争环境、剩余的未被满足的临床需求及监管要求的变化理解不够深刻。

来源|作者根据资料制作

在肿瘤领域，如果相似机制的疗法已经获批并成为标准疗法，“先发制人”这一招比在其他疾病领域更加扼喉。原因有三：首先, 符合入组要求，即没有接受过最新标准疗法的病人数量大大减少，为临床试验的运营带来巨大的挑战；其次, 监管机构的要求不断提高，不仅单臂试验不能支持加速批准，而且对照组也要用最新的标准疗法，明显增加了后期试验的风险；而购买对照组的最新标准疗法更是一笔庞大的开销。这些在时间、资源、风险上的挑战, 让me-better药物的开发举步维艰。

回到主题上来，谁应该为现在zele的困境负责呢？

我的看法是，那些在执行层面辛辛苦苦、兢兢业业做临床前实验及临床运营开发的同事没有过错；应该承担主要责任的，是公司高层及这个项目立项和开发计划的决策人。造成如此现状，是因为决策者报有侥幸心理：他们没有做不同场景下的规划，从起跑线上望去前面像是一条阳关大道，所以认为只要自己快马加鞭就能赶上前面的竞争对手。殊不知对方也没有因为领先而放慢脚步，而且可以在前面设下一道道的关卡——看上去一马平川的道路，实则危机四伏。

如果把分子定位为me-better（假设有可能带来变革性的差异，做出best-in-disease的分子，那要另说）, 利用大家熟知的机制（ADC、TCE）去针对已经验证过的靶点时，那么我们在起跑前就要想清楚：竞争对手领先了多少，自己要多快才有可能赶上，要多好才能有价值？我们更要有具体及长远的计划，能进行客观评估，最终做出决策：跑到什么时候、根据看到的数据（自家的和竞品的）来决定是继续跑下去还是及时止损。

然而，要执行好这样的决策，仅靠我们中国人的刻苦肯干、任劳任怨是不够的。过去的小米加步枪就能打败飞机大炮，但在技术爆炸的今天，只靠内卷和降本增效，不是长远可持续之路。团队的体力和资源都是有限的，但是人的想像力和创新力是无穷无尽的，唯有依靠这些能力，我们才能实现真正意义上的突破。

马昱 ，PhD，MBA。人在瑞士，做新药研发20年，既有在罗氏带领全球早期研发项目的经验，也有在中小生物科技公司涉猎广泛、独当一面的阅历。目前兼职做独立咨询，擅长从科学、开发和商业角度进行项目战略评估和研发指导，欢迎业界读者联系。邮箱：may.masolution@outlook.com