• 曾经连续失去两大MNC的背书；
• 创始科学家对RAS靶点全新作用机制不断深耕，开辟出一条和当时RAS领域主要玩家安进等公司完全不同的技术路线；
• 依托临床节点开展精准资本运作，账上资金充裕；
• 围绕泛RAS靶点完成全维度管线布局，在全球RAS靶向领域建立起稳固的行业话语权。
2022年底，Revolution Medicines接连收到两条坏消息。
先是赛诺菲出于管线优先级调整，终止了双方关于SHP2抑制剂RMC-4630总金额5.5亿美元的合作。紧接着，安进也决定放弃与Revolution探索RMC-4630联合自家KRAS G12C抑制剂Lumakras（AMG 510）的项目，原因是临床数据不及预期，安进找到了更优的联合替代方案。
连续失去两大MNC的背书，对于任何一家Biotech而言都是不小的打击。虽然当时Revolution收回RMC-4630权益后宣称自己会继续开发，但难免面临质疑：其研发方向是否走进了死胡同？
但或许很少有人注意到，在合作终止的同一时期，Revolution账上的资金依然充裕，足以支撑公司运营到2024年。这家公司一路走来，似乎从不缺钱。更重要的是，在与MNC合作的几年里，它并没有把全部赌注押在SHP2上。相反，它一直在暗中打磨另一把更锋利的剑。
走出与MNC不同的路
与MNC分手后，Revolution在逆境中没有迷失方向，果断将战略重心彻底转向了拥有完全自主知识产权的RAS（ON）抑制剂平台。
RAS是调控细胞生长的核心分子开关，ON激活态是其驱动癌细胞疯狂增殖的致病根源。过往许多RAS靶向方案都执着于把突变后卡在开启状态的RAS，强行拉回无活性的OFF关闭态，但突变RAS极易回弹复原，导致药物效果难以持久。
2023年8月，Revolution在Science上发布了关于靶向致癌性RAS（ON）蛋白的三元复合物抑制剂分子基础的论文（见下图），为其RAS创新引擎和广泛的产品线提供了临床前概念验证——这是一条和当时RAS领域主要玩家安进等公司完全不同的技术路线。
简而言之，Revolution另辟蹊径，放弃逆转RAS的激活状态，转而在其活跃致癌的ON态下直接锁定功能：通过招募细胞内源伴侣蛋白，构建药物-RAS -伴侣蛋白三元稳定复合物。复合物形成后，即便RAS依旧处于ON激活构象，其向下传导的致癌信号也会被完全封锁，彻底丧失促癌作恶的能力。
后来，基于该机制的pan-RAS（ON）分子胶RMC-6236（daraxonrasib）在临床上一路高歌猛进。
在近日结束的AACR上，Revolution更新了RMC-6236一线治疗转移性胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究数据：单药治疗的客观缓解率（ORR）达47%，疾病控制率为92%；中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）数据尚未成熟，预计6个月PFS为84%，OS为90%。联合化疗的表现也不错，单药和联合化疗的安全性和耐受性均可控。
此外，Revolution近期还宣布针对既往接受过治疗的转移性胰腺癌患者的关键性Ⅲ期临床试验 RASolute 302 也已达到所有主要终点和关键次要终点，包括 PFS和OS。
当前，Revolution市值超280亿美元，正准备向包括FDA在内的监管机构提交RMC-6236的上市申请。其手握FDA国家优先审评券，可大幅压缩审批周期。
蛰伏与爆发：RMC-6236“三年奇迹”
事实上，在与安进和赛诺菲合作推进SHP2抑制剂期间，RMC-6236就已经处于临床前研究阶段。但直到2023年10月，才正式公布其积极的Ⅰ/Ⅰb期数据。相关时间节点的把控值得玩味。
在此期间，Revolution没有把鸡蛋都放在一个篮子里，同时也在进行KRAS G12C、KRAS G12D等其他突变选择性RAS（ON）抑制剂的探索。
后来，赛诺菲战略重心向免疫学领域聚焦，收缩了肿瘤领域的非核心项目。安进的Lumakras在2021年基于Ⅱ期单臂研究加速批准，成为全球首款获批上市的KRAS G12C不可逆小分子抑制剂，打破了KRAS数十年 “不可成药”魔咒，在当时安进的管线中具有重要的战略价值。此后，安进在RAS赛道主要忙于推进Lumakras上市后确证性临床研究，以及通过联用其他药物拓宽适应症。
Revolution也没留给其他MNC太多评估介入的时间与机会，在三年时间里一路推进RMC-6236，距离上市一步之遥。
放眼pan-RAS赛道整体开发进度，RMC-6236已是断层式领先，而安进pan-KRAS小分子抑制剂AMG 410等在研产品都还在早期临床阶段。（见下图）
机会总是垂青有准备的人，RMC-6236可以比肩Lumakras的开发速度，得益于Revolution对RAS（ON）的聚焦。其专注力从2018年的一次关键收购即可窥得一二。
当时，Revolution收购Warp Drive Bio后，获得了基于基因组学的药物发现能力，促使公司在精准肿瘤学和RAS靶点领域的探索能力更进一步。不到一年后，公司管理层便剥离了基因组挖掘业务，仅保留了与肿瘤学相关的资产，特别是那些与RAS突变抑制剂相关的资产——这次收购为公司的核心战略提供了助力，由于Revolution的果断取舍，收购带来的新业务并没有分散其资源和注意力。
从“月亮”转向“六便士”
Revolution如今定位为精准肿瘤学公司，但其在创立之初经历过一次重要转型。
2014年，美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的Martin D. Burke教授创立了Midasyn公司。同许多学术型初创公司一样，Midasyn最初的愿景也颇具“奇思妙想”——将大自然中多样、生物活性丰富且复杂的物质重新设计为强效药物。2015年2月获得Third Rock Ventures投资的4500万美元A轮融资后，Midasyn正式以Revolution Medicines的名字开始运营。
2016年6月，加州大学旧金山分校生物工程与治疗科学系副教授Michael Fischbach加入Revolution担任学术联合创始人。Fischbach及其研究团队擅长将基因组学与化学相结合，用于鉴定和表征微生物中的小分子（重点关注人类微生物组）。
同年12月，知名的癌症科学家、加州大学旧金山分校细胞与分子药理学系教授兼副主任、加州大学伯克利分校化学系Kevan Shokat教授也加入了Revolution担任学术联合创始人。Shokat还是美国国家科学院和美国医学研究所院士，他善用化学、蛋白质工程和遗传学工具来揭示细胞内单个激酶的功能。其此前创立的Intellikine和Cellular Genomics成功被武田和吉利德收购。
至此，Revolution三位核心学术创始人全部到齐。在Shokat加入公司的新闻稿中，Revolution第一次把公司使命描述为发现和开发针对前沿肿瘤靶点的新型药物。
Revolution首批候选分子是改造后的两性霉素B。之后，相关知识产权归还了发现它的伊利诺伊大学科学家，Revolution则继续沿用最初研发抗真菌化合物的技术平台进行癌症研究。Goldsmith当时曾公开表示，与早期的抗真菌项目相比，开发新的癌症疗法将对患者产生更为重大的影响。
2016年12月底，The Column Group与Third Rock Ventures共同追加了2500万美元的A轮融资，更是为Revolution转型提供了支持。
从“月亮”到务实地选择“六便士”，Revolution转身成为一家精准肿瘤学公司。踏入肿瘤领域后，Revolution开始探索包括RAS在内的多种与致癌信号传导相关的通路和靶点。彼时，RAS被认为是“难成药靶点”，是绝对的“硬骨头”。
2017年9月，Revolution的科学家发布一项研究报告，揭示SHP2抑制剂在核苷酸循环型致癌 RAS、RAS-GTP 依赖型致癌BRAF突变及NF1缺失型肿瘤中具有抗肿瘤效果。
虽然SHP2抑制剂后来没有成功，但的确带来了机制上的突破。安进当时之所以选择Lumakras和RMC-4630联合，是因为Lumakras单药存在上游RTK代偿激活导致耐药、非小细胞肺癌以外瘤种疗效差的缺陷，二者从上游SHP2与下游KRAS双向阻断MAPK通路有望解决单药短板并拓宽适应症。Revolution也由此获得了投资机构的认可，于2018年4月完成了5600万美元的B轮融资。
Revolution做对了什么？
好风凭借力，Revolution每一次关键的战略转型或产品开发节点都有资金注入。
在于安进和赛诺菲的合作蜜月期，Revolution完成了1亿美元C轮融资，并于2020年在纳斯达克上市，融资2.38亿美元。再到2025年6月，Royalty Pharma投入20亿美元融资。近期借助出色的临床数据的东风，Revolution完成总额约22亿美元的融资（普通股增发及可转换票据发行）。这赋予了Revolution强大的财力，使其有底气无需MNC的合作也可将RMC-6236推向商业化。
Revolution何以走到今天？一方面源于其科研团队在科学上的不断深耕、同时求新求变；另一方面是相关投资机构对新机制（哪怕和MNC截然不同）投入的勇气。当然，促成这一切的还有职业管理团队为了临床速度选择不断稀释股权去融资，将Biotech灵活的优势发挥到极致。
同Amgen、Genentech等许多成功的药企一样，Revolution科研与运营权责一直都划分得很清晰，三位学术创始人始终专注于科学，而从创立到现在，Third Rock Ventures合伙人Mark A. Goldsmith博士开始担任Revolution总裁兼CEO至今（2020年成为董事会主席），知名肿瘤学家Steve Kelsey从2017年3月加入至今也仍在担任研发总裁，他曾领导过已上市肿瘤药物Perjeta、Kadcyla、Erivedge和Sutent的研发工作。以及2018年加入负责临床研发的Xiaolin Wang博士也一直任职至今。
Revolution虽然仍是市场热门的并购标的，但眼下“被并购”似乎已不在其优先考虑事宜之列。
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
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