再谈临床试验的成功率（外一篇）

在今年三月初的一篇文章（见 从赛诺菲换帅看临床试验的成功率）里，我用赛诺菲后期管线的几个例子讲了怎样大致估算临床试验的成功率。文章发表之后，收到了大家不少有意思的问题，也引发了我更深的思考。我把这些讨论内容和自己的想法总结在这里，作为前文的补充。

的确是有不同的方法能够具体推算成功率的。如果Ⅱ期试验的结果已知，Ⅲ期试验设计和Ⅱ期一致并且统计方法已经确定，我们可以根据Ⅱ期的具体数据来推算出Ⅲ期的成功率[1]，并结合运营和监管的风险来综合考虑。如果Ⅲ期试验设计已知，而且和Ⅱ期并不完全一致，我们也可以通过回答一系列的问题（几个简单的例子见 从赛诺菲换帅看临床试验的成功率）来对Ⅲ期的成功率有一个大致的推算。如果有可能的话，成功率最好由一位独立客观的专家来评估，来尽量避免或是减少团队本身固有的偏见。

推算出一个数字不难，但是在做评估之前, 最重要的问题是要问问我们自己：为什么要算成功率? 而这个数据会帮我们做什么样的决定呢？

在我们行业中每天都会接触到很多数据，有的数据我们看到之后只会“喔”一声，说“知道了”；而另外一些数据会引发思考，带来洞见，从而成为我们建立一个假设，或是做重要决定的依据。我认为只有后者才是真正有价值的，值得花时间和精力来获取的数据。

对临床试验的成功率有一个比较准确的评估，能够帮助我们对试验的风险和可能的收益做出判断。但是成功率和最后的决定及其结果其实不是完全匹配的，因为成功率是个连续的变量, 而最后的决定和结果通常只有两个可能：做这个试验还是不做，试验成功或者失败。就像天气预报提供的是下雨的可能性, 但最后每个人都要落实到一个具体的决定：今天带伞还是不带伞呢？

下面这个原先用于情报分析的表格[2]，可以为我们理解“几率”有一些帮助。

来源|作者根据资料[2]制作，同时添加了中文翻译

有的人对数字敏感，有的人对文字敏感。但看了上面的表格，应该都明白：成功率是30%还是70%，会导向不同的决定，完全没有必要浪费时间来争论成功率是31%还是36%。量化的数字容易让人产生假象，认为这个数字是绝对真实可靠的。但事实并非如此，这个所谓的精准其实并没有实际意义和价值——因为我们只能推断可能性，而无法预测未来。

公开且免费的资料库里有很多临床试验成功率的数据。我这里着重引用2021的一份报导[3]和大家最关注的几个疾病领域，来阐述如下的主要结论：

❖ 创新药的研发风险很高。这个结论对所有的疾病领域，靶点和给药方式都适用。

❖ 具体到不同的疾病领域, 成功率还是有一定差别的。血液病和免疫性疾病的成功率一般略高一些，而肿瘤和神经疾病的成功率较低，这都是大家熟知的常识。但这是综合的结果，针对某一个分子则需要根据具体情况来具体调整。

❖ 肿瘤领域的临床试验成功率比非肿瘤低，其中，实体瘤的成功率更低。这个数据在一定程度上也反映了过去10年中免疫肿瘤学遇到的困难。

来源|作者根据资料[3]制作

来源|作者根据资料[3]制作

估算成功率首先需要定义什么是成功。

Ⅲ期试验的成功比较容易定义，因为试验设计时有非常明确的假设、研究方案和统计分析计划，所以Ⅲ期的成功一般定义为试验达到主要终点，或者NDA/BLA递交。这些消息对公司至关重要，一般都是立即公开的。像安进的rocatinlimab那样，Ⅲ期主要终点达到却不递交BLA的情况非常罕见，而公司及时止损的勇气也是值得鼓励的。

Ⅰ期及Ⅱ期试验成功与否定义就比较模糊，而且公司不一定会透露具体的数据及决定的主要依据。一般Ⅰ期试验的成功证明分子的安全性，而Ⅱ期则注重剂量的选择及初步的有效性。但事实上，Ⅰ期试验也有可能因为药代动力学数据，或者初步的有效性不及预期而终止。II期试验也有可能未达到预定目标，但是公司出于其他考虑继续Ⅲ期研发。Itepekimab Ⅱ期试验未达到主要终点，但是公司决定根据亚组分析的结果继续开展Ⅲ期，在这种情况下Ⅱ期算是成功还是失败呢？实际上，因为公司策略调整、商业考虑或者运营挑战而终止试验的例子也比比皆是，这些负面消息多数时候只是公司年报的一个角注，被一带而过。

研发阶段越早期，推算的最终成功率就越不可靠，正所谓“差以毫厘，失之千里”。如果只是内部用成功率来作为管线管理和估值的参考，我还是持文章开始的观点——没有必要太精准，用疾病领域的基准即可。反而，可以把这个功夫花在怎样把产品差异化做到极致上。