近日，α-1 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）领域接连公布两项Ⅱ期临床研究积极成果，分别来自赛诺菲重组蛋白药物efdoralprin alfa与Wave Life Sciences旗下RNA编辑疗法 WVE-006。
当前，AATD临床唯一获批疗法为每周静脉输注血浆源性药物，仅可改善肺部症状，无法干预肝脏病变。相较于传统治疗手段，新的治疗方案有望给患者带来更多希望。
来源|赛诺菲官网
来源|Wave官网
WVE-006的RestorAATion-2试验最新数据，证实了这款GalNAc偶联RNA编辑疗法，能够生成健康的野生型M-AAT，减少有害的Z-AAT，并恢复在需要时动态产生功能性α-1抗胰蛋白酶的能力。
据公司方面透露，有望于2026年年中获得FDA对该疗法是否加速审批的反馈。
临床数据显示，双周与月度两种给药模式，均成功实现了类MZ 保护性表型：WVE-006生成的野生型M-AAT占总α-1抗胰蛋白酶的64%，有害的Z-AAT减少了71%。
在每两周200毫克剂量组中，总α-1抗胰蛋白酶为11.9微摩尔；在每月400毫克剂量方案下，总α-1抗胰蛋白酶为13.6 微摩尔。两组的治疗效果基本一致。且在最后一次给药后，编辑效果至少可以在三个月内得以维持。
在轻度上呼吸道感染后的急性期反应中，通过两次新的观察发现α-1抗胰蛋白酶升高，从而恢复了动态α-1抗胰蛋白酶生成，这进一步证实了此前的观察结果，即在单次200毫克剂量后两周的急性期反应中，总α-1抗胰蛋白酶为20.6微摩尔。
“我们已在多个队列中看到了一致的结果，这些结果再次证实了WVE-006通过降低有毒的Z-AAT蛋白质来保护肝脏的潜力，同时还能实现一种动态反应，能够在急性感染期间保护肺部。与其它治疗类型相比，WVE-006的RNA 编辑具有明显的优势。我们的方法避免了通过脂质纳米颗粒进行递送，因为脂质纳米颗粒与肝炎和剂量限制性毒性有关。它还避免了DNA 基因编辑所带来的后果，包括旁观者编辑、插入缺失和其他脱靶编辑——这些是人类基因组中的永久性突变，会对基因表达产生不可预测的影响。”
“基于这些数据，我们认为WVE-006可能会提供一种新的护理标准，通过方便、不频繁的皮下给药来治疗肺部和肝脏疾病。我们期待与FDA就我们下一阶段的开发进行合作。” Wave的首席医疗官Christopher Wright说道。
赛诺菲的一项全球 ElevAATe Ⅱ期研究的数据表明，在研药物efdoralprin alfa在使成人AATD相关肺气肿患者达到并维持正常功能α-1抗胰蛋白酶水平方面，优于标准治疗。
每三周给药一次的efdoralprin alfa，其正常功能α-1抗胰蛋白酶的谷浓度平均增加量，超过每周给药一次的血浆源性蛋白的3倍，达到了主要终点（p<0.0001）。该研究中的所有关键次要终点也均达成（p<0.0001）。受试者的正常功能α-1抗胰蛋白酶水平在32周的研究期间，100%的时间都保持在正常阈值（23.8 μM）以上，而接受标准治疗的患者中这一比例仅为 41%。
“AATD一直是一个棘手的临床难题。由于人们普遍不了解这种疾病是某些类型慢性阻塞性肺疾病的遗传病因，许多患者未能得到充分的治疗。如果不针对潜在的α-1抗胰蛋白酶蛋白缺乏进行治疗，这些患者就无法维持正常的保护性蛋白水平，从而容易患上进行性肺病，”ElevAATe Ⅱ期研究的主要研究者Igor Barjaktarevic博士说道。
“ElevAATe 的数据表明，efdoralprin alfa通过其作用机制，或许能够恢复正常的α-1 抗胰蛋白酶水平，并使患者在更长时间内保持在该水平，从而以一种修复性的重组方法来满足这种疾病未被满足的需求。”