•肝外递送处于从技术验证向差异化管线突破的关键阶段，未来3-5年，脂肪递送最有望跑通技术验证、临床推进到商业合作的路径；
•CNS、心脏、肺部等方向递送门槛更高但亦受关注；
•行业将见证从肝脏是唯一主场到多器官精准靶向的根本性转移，差异化定位、执行速度与证据闭环将决定谁能在这场竞争中率先突围。
在昨日举办的头脑风暴会议上，与会专家拆解了肝外小核酸递送的核心技术平台，从产业转化、临床设计、资本评估与全球竞争角度提供了实战洞察。本次“破局肝外小核酸递送：平台技术拆解、产业化挑战与机遇”由濠麦科技、研发客联合主办，横琴大健康生物医药产业协会协办。
濠麦科技创始人龚元香女士在回顾三年间共16场头脑风暴会议的历程时，感谢所有合作单位的支持与鼓励，并承诺未来将继续坚守初心，搭建一个思想激荡、专业精深、饱含温度、寓教于乐的平台。
数据分析、技术拆解
中山大学孙逸仙纪念医院基础医学与转化研究中心副主任许小丁教授从医疗机构角度分享了药物递送系统的研究进展。他介绍了其团队在核酸药物靶向递送技术方面的研究进展。他认为，尽管核酸药物具有突破“难以成药”瓶颈的潜力，但血液快速清除、酶降解、跨膜障碍及内体逃逸仍是肝外递送面临的关键挑战。为此，团队提出并实践了“器官组织—特定细胞—亚细胞器”逐级靶向的递送策略。
中山大学孙逸仙纪念医院基础医学与转化研究中心副主任许小丁教授
在器官层面，该院成功构建了胰腺靶向的mRNA递送系统和肺脏靶向的siRNA递送系统，分别用于增强胰腺癌免疫治疗及非小细胞肺癌的治疗；在细胞层面，开发了前列腺癌与乳腺癌细胞靶向的siRNA递送载体，用于抑制肿瘤复发与转移；在亚细胞器层面，进一步设计了线粒体、细胞核等靶向的核酸递送系统，分别应用于非酒精性脂肪肝、肺癌/肝癌以及逆转肿瘤耐药等场景。整体而言，许小丁认为，肝外核酸递送的核心已从单纯的组织到达转向精细化的细胞与细胞器功能调控，不同层级靶向策略的整合将是实现高效、低毒、精准递送的关键路径。
横琴濠麦大数据分析组负责人蔡鸿与横琴濠麦研究员张岱岩共同做报告
濠麦科技前沿技术挖掘与分析研究小组高级研究员蔡鸿和张岱岩的报告聚焦于siRNA的肝外递送技术，评估了脂肪、肺、皮肤、脑、肌肉、心脏、肾脏等器官的递送策略、代表企业及技术路线。蔡鸿认为，尽管化学修饰已部分解决siRNA的稳定性、免疫原性和脱靶问题，但细胞摄取与内体逃逸仍是肝外递送面临的主要障碍。
在具体器官递送方面，脂肪递送以Arrowhead的双脂质偶联平台（TRiM-Adipose）为代表，可有效敲低脂肪组织靶点，有望成为继GalNAc肝递送后的应用场景；肺递送同样依托Arrowhead的αvβ6配体偶联路线，通过吸入或局部给药实现深肺靶向；皮肤递送则以Lemonex（LEM-S401）和National Skin Centre（siSPARC微针）为代表，聚焦瘢痕与纤维化治疗；脑递送借助Arrowhead的TfR介导皮下给药平台（ARO-MAPT），实现广泛脑区沉默；肌肉递送呈现Avidity（TfR1-AOC）、Alnylam（αvβ6+脂质修饰）和Arrowhead（αvβ6多肽）三条路线竞争；心脏递送中Arrowhead的GLP-1R配体路线展示出更强的心脏选择性；肾脏递送以Judo Bio的LRP2（Megalin）偶联平台领先，可实现近端小管长效沉默。蔡鸿和张岱岩介绍说，肝外递送正从能否进入，转向能否选择性调控有临床意义的组织功能，而不同器官需匹配差异化的递送载体与评价体系。
北京星亢原生物科技CEO刘帆
北京星亢原生物科技（neoX Biotech）CEO刘帆博士介绍了公司自主研发的抗TfR1纳米抗体（VHH）平台及其在CNS药物递送领域的突破性进展。星亢原neoX开发的先导分子IL001及其人源化衍生物hIL001-1和hIL001-2采用独特的非竞争性结合表位，在高效结合并内吞进入TfR阳性细胞的同时，不干扰天然配体holo-transferrin与TfR1的结合，从而降低干扰铁代谢的风险，安全性更优。IL001展现出优异的种属交叉反应性，可结合小鼠、猴及人类TfR1。在体内实验中，IL001-Fc融合蛋白成功将神经降压素递送至人TfR基因敲入小鼠脑实质并诱导显著的中枢效应，直接证明其跨越血脑屏障的递送潜力。基于该模块化架构，neoX已成功构建多种双特异性抗体，其中抗TREM2 × hIL001-1双抗脑部暴露量较母本抗体提升约30倍，Donanemab × hIL001-1双抗脑实质浓度较单药提升近10倍。此外，该平台未来还有望拓展至小核酸、基因疗法等新兴药物形式。
刘帆总结称，该平台集不干扰转铁蛋白功能、全种属交叉性、高效脑穿透及多药物形式兼容于一体，公司目前正积极寻求全球范围的技术授权及合作开发机会，期待与产业伙伴共同推进该平台在神经退行性疾病及生物大分子和多肽递送等领域的临床转化。
技术平台如何优化？
第一轮头脑风暴围绕小核酸药物在肝外递送领域的关键议题展开了讨论。在实体瘤与中枢神经系统应用中，针对脑、心脏、肌肉、肾脏等靶组织，分析了各自的开发潜力与技术挑战，关注了不同技术平台在递送效率、组织特异性与安全性之间的平衡及优化路径。
从动物模型向人体应用的转化鸿沟是另一焦点，涉及靶向与脱靶毒性评估、非典型药代动力学/药效学模型导致临床剂量与周期选择的困难，和多基因介导疾病带来的不确定性。
在CMC方面，肝外递送技术的规模化生产虽有挑战但无难以逾越的障碍，例如AOC与小核酸药物相比，双抗在成本与质量控制上各有优劣，要提前在供应商整合与合规能力方面进行规划。
具体到疾病领域，实体肿瘤治疗中核酸药物可能在术后复发转移及耐药场景中更具应用空间；靶点筛选可借助国内数据技术与人工智能，发掘重要但开发尚少的靶点。中枢神经系统领域的转化需结合疾病特点选择靶点，建立科学筛选策略，并关注透脑能力差异及非靶器官分布。
递送技术方面，CNS领域的腔内注射技术较为成熟，而静脉注射递送则依赖跨血脑屏障技术。肿瘤特异性递送面临肿瘤异质性强、难寻均一表达靶点的挑战，包裹型被动递送在临床转化中存在障碍，且siRNA对癌细胞直接杀伤的可能性较低。
在组织选择上，5个小组中3个选择了中枢神经系统，认为其有概念验证且市场广阔；两个小组选择肺部，认为尽管挑战大但前景良好；此外肌肉、心脏、肾脏等组织也被提及各有优劣。
LNP技术虽成熟但在肝外靶向方面存在缺陷，结合纳米抗体可提高靶向性，开发新一代LNP是优化方向；外泌体技术仍处于研究性试验阶段；AOC技术虽具潜力但递送效率偏低，可探索优化电荷效率来改进。
商业化方面，小分子递送难度可控，而抗体递送成本高、质量控制难，建议AOC早期从罕见病或肿瘤适应症切入。
地缘政治、技术平台案例及投资与转化策略
原百时美施贵宝全球研发副总裁蔡学钧主持了案例分享与研发立项策略。
前FDA定量药理部部长，瑞宁康生物医药创始人、CEO王亚宁博士介绍了当前FDA面临的地缘政治干扰、内部人事动荡及其对中国药企的深远影响。他说，FDA正经历前所未有的不确定时期，政治因素正逐步渗透到科学审评的核心环节。面对如此混乱局面，中国药企应如何应对？
前FDA定量药理部部长，瑞宁康生物医药创始人、CEO王亚宁博士
王亚宁认为，尽管地缘政治和内部乱象带来了挑战，但科学、高质量的数据和真正解决未满足临床需求的好产品，最终会获得认可。适应变化、灵活调整策略是当前生存与发展的关键。短期内，中国药企应加强与FDA的沟通，尽可能纳入美国或全球多中心数据；长期来看，随着政治人物更替，FDA有望回归其科学为本的传统轨道。此时，坚持创新、提升数据质量，才是穿越周期的根本之道。（另见单独报道）
中美瑞康医药科技创始人兼首席执行官李龙承
中美瑞康创始人兼首席执行官李龙承介绍，公司已建立起兼具saRNA与siRNA双模态的小核酸药物开发平台，并拥有自主知识产权的一系列组织偏好性递送技术。在肝外递送方面，是国内仅有的能够把多个肝外递送项目推进到临床的小核酸公司。其核心平台LiCOTM通过脂质缀合策略，可实现小核酸药物对肌肉、心脏、脂肪、眼及膀胱等组织的高效持久递送，单次给药后活性可持续近6至9个月，并在非人灵长类动物及患者肌肉活检中验证了确切的药物分布与靶蛋白表达。
针对中枢神经系统，SCADTM平台通过寡核苷酸缀合实现广泛的脑与脊髓靶点结合，小鼠单次侧脑室给药后可在脊髓、运动皮层、下丘脑等多个区域实现持续5个月以上的靶基因mRNA表达下调，且未观察到小胶质细胞或星形胶质细胞激活，显示出良好的CNS安全性。基于上述平台，中美瑞康已在肌萎缩侧索硬化（ALS，含SOD1与FUS突变）、阿尔茨海默病等多个领域布局管线。其中，针对SOD1-ALS的RAG-17项目已进入II期临床，IIT期数据显示：多次鞘内给药后CSF中SOD1蛋白下降56%-69%，血浆神经丝轻链（NfL）下降52%-62%，且未发生剂量限制性毒性或严重不良事件，患者疾病进展速率（ALSFRS-R斜率）稳定在-0.29分/月，展现出明确的靶点结合、神经保护信号及良好安全性。I期临床试验数据进一步显示血浆NfL在单次给药后5个月下降达81%。
“整体而言，我们通过差异化的递送平台与双模态小核酸药物开发平台，正在推动RNA疗法从肝脏走向全身多种组织，为CNS、神经肌肉及代谢性疾病提供新的治疗可能。”李龙承说。
东阳光药业药化副总监陈平
广东东阳光药业药化副总监陈平介绍了东阳光小核酸技术平台。她介绍说，东阳光药业已系统布局小核酸创新技术平台，构建了覆盖递送技术与靶点筛选的全链条研发体系，并聚焦于感染、心血管-肝脏-肾脏-代谢及呼吸系统三大疾病领域，已申请专利超过50篇，布局超10款小核酸管线。在肝外递送方面，东阳光的脂肪递送平台展现出高效的脂肪组织递送活性与卓越的组织特异性，其整体表现优于现有竞品平台；其肺部递送平台则创新性地结合了软雾化装置与靶向配体介导的主动递送策略，首个适应症聚焦于特发性肺纤维化（IPF）。
在双靶点小核酸药物领域，东阳光致力于在同一细胞内同时沉默两个目标基因，以实现协同治疗、降低开发成本并简化用药方案。针对双靶分子设计中常见的活性损失、CMC合成难度大及连接子（Linker）代谢不稳定等挑战，公司正通过优化分子设计与连接子策略加以突破。目前，针对心血管和MASH疾病的多款双靶点分子已筛选出高活性候选序列。
渐进式的全球化最优路径应
第二场的头脑风暴，与会专家围绕主持人提出的问题讨论，得出以下结论：在当前肝外小核酸领域，以终为始的立项逻辑已成为共识，那就是必须从8-10年后的竞争格局与商业化需求反推当前技术路线选择。
小核酸技术的证据成熟度已在2024-2025年得到MNC（如诺华、诺和诺德）的验证，但疗效差异化日益困难，同质化严重，因此真正的护城河已从靶点创新转向完成度与推进速度，并依赖于CMC可行性、专利布局及产品形态的匹配。在临床前与临床设计上，证据链闭环与Biomarker前置是关键，需从早期建立从细胞、动物到人体的多组学生物标志物体系，避免后期无法归因的失败风险。从投资与交易视角看，数据包的完备性（尤其是NHP数据、长效性、组织分布、高剂量安全窗）与IP清晰度是进入MNC视野的前提，而“平台+标杆管线”的组合（而非纯平台或纯管线）被视为最优资产模式，能同时提供想象空间与执行验证。
关于递送方向，脂肪组织被一致认为是3-5年内最可能率先实现平台化并诞生重磅产品的领域，其优势在于对药物剂量要求极低、安全性窗口大，且已有相对成熟的受体介导机制；相比之下，CNS、心脏、肺部等方向门槛更高但亦受关注。
最后，中国企业实现全球化的最优路径应为渐进式：从license out到co-development，再到资产分拆或海外上市，而尽早与MNC的BD中层建立联系、对齐数据需求、展示完整证据链而非单点亮点，是进入其战略视野的关键突破口。
最后，濠麦科技用“六个帽子”理论总结本次头脑风暴会议。
白帽 · Focus on facts
白帽只陈述可验证的事实。数据显示，动物单细胞分析表明药物主要靶向大量自噬细胞，而肿瘤细胞本身未见明显变化。AI设计的小蛋白策略已进入临床II期，验证了其可行性。在CNS领域，TfR介导的转胞吞效率已在动物模型中得以验证，而某款肺部LNP包裹项目则在临床I期终止。从生产复杂度看，AOC的复杂程度最高。成本结构悬殊巨大，原料基数虽可能低至4分钱，但整体生产成本却高达2万块。值得注意的是，脂肪递送被创业者、投资人与MNC三方一致认为是3-5年内确定性最高的方向，因为脂肪细胞对药物剂量要求极低，安全性窗口大。AOC已成为诺华、诺和诺德等MNC重点关注的战略方向。阿斯利康已系统性扫描中国二、三十家RNA企业，对脂肪、IPF、CNS、肌肉及AOC领域兴趣浓厚。整体而言，小核酸领域疗效同质化严重，大家做的疗效都差不多。
黄帽 Optimist
黄帽看到的是机遇与可能性。肿瘤小核酸工作的创新性值得高度认可。小蛋白分子量小、组织穿透性强、PK特性合适，甚至具备口服潜力。在专家组眼中，CNS与肺部被认为是最具商业与技术潜力的两大方向。AOC是目前组织特异性最好的技术路线，且已有安全性初步验证。TfR平台在CNS领域已有概念验证数据。尽管CMC复杂，但黄帽相信未来一定能解决，成本也不是长期障碍。脂肪递送最有可能率先平台化并跑出重磅产品，低剂量需求、高安全窗口加上已有PoC，构成坚实信心。“平台+标杆管线”的组合被MNC视为最优资产，既提供想象空间，又证明执行能力。中国小核酸企业进入MNC视野的窗口期已经打开，AZ、诺华等建立专门扫描机制，希望尽早接触外部创新。Biomarker前置可大幅降低后期临床失败风险，并提升交易估值。2024-2025年，小核酸技术已拿到足够证据，MNC开始战略性投入。
黑帽 · Devil’s advocate
黑帽则聚焦风险与局限。肿瘤小核酸面临三大死结：靶向难、效力弱、动物模型失效，靶细胞数量不足，药物系统性脱靶。口服稳定性仍需工程化优化，靶点适用范围有限，无法完全替代大分子抗体。实体瘤异质性极强，无通用靶点，目前尚无突破性技术。CNS系统性给药困难，肺部细胞修复能力强反而削弱药物需求，心脏血流快清除快，皮肤商业化价值有限。AOC存在负电荷导致的效率损失、CMC极复杂、产线与ADC不兼容、成本极高等问题。动物到人体之间存在三大鸿沟——种属差异、单靶点vs多基因疾病、评价体系缺失。产业尚处于成本爬坡期，规模化前难以降本。下午头脑风暴进一步指出：靶点如PCSK9、APOC3极度拥挤，单纯疗效差异化已不足构成立项依据。纯平台型公司在MNC眼中资产价值不明确，交易谈判中缺乏议价权。CNS与心脏技术门槛极高，血脑屏障、血流快速清除、受体密度低，短期内难以突破。Biomarker盲区更令人担忧，多数项目后期才发现无法区分分子无效还是检测方法无效。
紫帽 Idea Generator
紫帽致力于提出新思路。可以尝试AI辅助设计50–60个氨基酸的微型免疫蛋白，作为抗体与小分子之间的差异化选择。在CNS方向，探索除TfR之外的新受体路径。LNP脂质配方可继续迭代，实现肺靶向、肌肉靶向等精细化递送。AOC方面，电荷修饰或前药修饰有望优化递送效率。商业化策略上，可以罕见病高定价支撑早期商业化，再逐步向常见病过渡。绿帽进一步提出：前瞻性差异化定位，如针对脑渗透缺陷设计小分子，而非跟随主流靶点。AOC作为新兴modality，抗体-寡核苷酸偶联正在快速升温。双siRNA平台可同时靶向两个基因，如血脂+慢肾，提升治疗价值。小分子配体递送（如东阳光肺部雾化+小分子配体）能够绕过LNP的炎症与脱靶问题。全球化方面，渐进式策略——先license out，再co-development，最后资产分拆海外上市。多组学biomarker筛选（转录组+蛋白组+代谢组联合）可在早期即建立可验证的药效关联。
红帽 Emotional
红帽表达的是直觉与情感。工业界长期直觉上并不看好肿瘤小核酸的市场规模，很多从业者对其商业前景保持谨慎。同时，积极寻求与单抗/双抗企业合作的意愿在增强，反映出对组合策略的期待。整体讨论以理性技术判断为主，红帽表达较少，但仍有几点情绪倾向明显：MNC对中国小核酸创新持积极开放态度，表示希望尽早接触、今年要产生更多合作。专家组对脂肪递送形成强烈共识性看好，情绪上几近一致。投资人偏好清晰：倾向于“低风险+快推进+大市场”的标的，对纯平台型长周期项目态度谨慎。创业者则表达出对信息扁平化时代的焦虑，大家都能想到方向，真正的差异化在于完成度和速度。一位MNC BD代表的态度尤为鲜明：品类（小分子 vs 小核酸）不重要，产品形态是否符合适应症需求才重要。
蓝帽 · Manager
在蓝帽的视角下，评估肝外递送技术不能仅看单一维度，必须从技术、投资、开发与CMC研判。技术层面需明确递送效率与组织特异性；投资层面关注资产的可交易性与退出路径；开发层面重点在于动物到人体的转化是否具备标准化的跨种属药效筛选体系；CMC层面则需评估生产可行性与成本结构。
蓝帽的观点认为，真正的立项应遵循以终为始的原理，从8-10年后的竞争格局与销售需求倒推当前技术路线。在决策公式上，成熟技术应瞄准大市场、差异化靶点与快速推进能力，而早期技术则应聚焦高壁垒适应症、平台验证与BD导向。全球化路径不宜一步到位，而应采用渐进策略：先license out，再co-development，最后才考虑资产分拆。临床前设计必须构建细胞→动物→biomarker→CMC的完整证据链闭环，避免后期归因困境。此外，平台型企业必须绑定至少一个标杆管线以证明执行能力，否则将沦为CRO模式。（摄影：濠麦科技，海宇）
第十六期头脑风暴圆满结束，我们下期再会！