• 德昇济的靶向KRAS OFF（失活）状态的KRAS抑制剂单药治疗ORR、mPFS等数据在同类竞品中脱颖而出；
• 在分子的靶点结合机制上取得突破，并在临床结果上得到疗效的验证；
• 德昇济还在着手布局同时靶向ON与OFF构象的G12D抑制剂，G12V也在考虑中；
• CEO陈之键博士认为，在胰腺癌领域，待高效的G12D抑制剂获批后，pan抑制剂市场将面临较大调整。
最近一款名为daraxonrasib（RMC-6236）的pan-RAS抑制剂在资本市场炸出一个传奇：研发公司Revolution凭借它在不到一年时间里，股价从40美元猛涨至最高155美元，市值狂涨近四倍，一度逼近330亿美元。
但来自中国的德昇济医药（D3 Bio）却带来另一种声音：
“针对具有特定肿瘤驱动突变的癌症，我们认为泛靶点（Pan）抑制剂不一定是最优策略。Pan抑制剂的主要挑战在于选择性不足，而选择性问题往往与毒性密切相关。通常是在难以开发出高选择性抑制剂的情况下，pan抑制剂才会成为一个选择。”
德昇济的KRAS G12C抑制剂elisrasib（D3S-001）在上个月AACR大会上亮出一连串数据，显示更高的缓解率，更长的生存期，更好的安全性，即使脑转移和对一代KRAS抑制剂耐药的难治人群，也能从中获益。
elisrasib凭什么脱颖而出？这款靶向KRAS OFF（失活）状态的抑制剂为何对上最新的ON及ON/OFF抑制剂也毫不逊色？pan RAS抑制剂的机会在哪里？KRAS赛道未来研发趋势会如何？
带着一系列问题，研发客专门采访了德昇济医药创始人、董事长兼CEO陈之键博士。
陈之键博士
临床数据大比拼
胰腺癌：ORR翻倍，PFS比竞品OS还长
先来看看Revolution被视为“史诗级”突破的III期数据：在既往接受过治疗的转移性胰腺癌患者中，daraxonrasib单药治疗（300mg每日一次）的中位总生存期（OS）为13.2个月，相比化疗组（mOS 6.7个月）几乎翻了一倍。而在另一项针对胰腺癌一线治疗的临床试验中，daraxonrasib单药及与化疗联用的总缓解率（ORR）分别为47%（n=40）和58%（n=38）。
根据德昇济最新公布的I/II期数据，在KRAS G12C突变的2L+胰腺癌患者中（n=23），elisrasib在Ⅱ期推荐剂量下（600mg每日一次）单药治疗的ORR达到65.0%，中位无进展生存期（mPFS）为13.5个月，12个月OS率为94.4%。
“在已公开数据中，elisrasib在经治患者人群中观察到较高的ORR及较长的PFS表现。与当前已报道的同类研究结果（包括daraxonrasib等）相比，其疗效指标极具说服力且处于较优区间，提示具有相当的竞争力。但由于它们是不同研究之间的比较, 各研究在患者基线特征、治疗线数及试验设计等方面存在一定程度差异，数据解读需谨慎。”陈之键说。
他进一步表示：“在胰腺癌上，虽然KRAS G12C 突变比例低，但我们的I/II期数据非常有前景。至少从目前的公开报道来看，我们尚未看到在类似人群中、无论采用何种治疗方案或技术路线，能够达到可比疗效的数据。”
肺癌：全面超越一代KRAS？
在竞争更为激烈的非小细胞肺癌（NSCLC）领域，elisrasib在今年AACR 全体大会上迎来高光时刻。
数据显示，在KRAS G12C抑制剂初治的二线及以上患者中（n=68），elisrasib（Ⅱ期推荐剂量下）单药治疗的ORR为58.8%，疾病控制率（DCR）为98.5%，中位缓解持续时间（mDOR）为16.5个月，mPFS为12.2个月，12个月OS率为72%。
“这是什么概念？接近60%的ORR，比第一代的sotorasib和adagrasib都要多一倍，12.2个月的mPFS超越了IO+化疗在NSCLC一线治疗中的mPFS。这些数据有重大意义。”陈之键解释。并且，从ORR的角度来看，德昇济的elisrasib 也比Revolution的elironrasib高，同样不逊于BridgeBio的BBO-8520。
“同样以Ⅰ期数据来做比较的话，基于elisrasib在Nature Medicine及 2024年ESMO上发表的数据，确认的ORR为66.7%。比BBO-8520近期公布的ORR数值（65%，n=17）更高，而且我们当时的受试者人数有21例，比BBO-8520的17例还略多。所以最后还是要看BBO-8520的数据能否在更大规模的人群中复制出来。”他说。
而在第一代KRAS G12C抑制剂耐药的三线及以上NSCLC患者（n=32）中，elisrasib单药治疗的ORR为32.3%，mDOR为15.6个月，mPFS为8.1个月，12个月OS率为71%。
“这些病人此前接受过化疗、IO、KRAS抑制剂等多种疗法，基本上是无药可用的复发病人，在这样的人群中还能达到32%的ORR是令人印象深刻的。更关键的是疗效的持久性，mPFS 达到8.1个月，接近于IO联合化疗在一线治疗中的PFS。”陈之键说。
他进一步将其与竞品横向对比：Revolution的elironrasib的ORR相对较高（ORR 42%，n=24），但PFS表现较短；礼来的olomorasib研究显示PFS结果与elisrasib相近（8.2个月，n=38）。
“需要关注的是，不同试验在入组标准方面存在差别。本研究对患者既往接受KRAS抑制剂治疗后的疾病进展有更为严格的定义（需影像学证实），而其他研究则在患者纳入条件上存在一定差异，例如允许因安全性原因停药的患者入组。上述因素均可能影响疗效结果的解读，跨试验比较需谨慎。”陈之键说。
在他看来，ORR是一个早期信号，但不是一个持久的指标，而最终的疗效还是要持久。从AACR上公布的12个月OS率来看，elisrasib在二线NSCLC KRAS G12C抑制剂初治组很可能达到20+个月的mOS，接近一线化疗+IO治疗方案的OS；并且在一代KRAS G12C抑制剂耐药组的mOS可能超过15个月。
结直肠癌：单药ORR近47%
在KRAS瞄准的另一大适应症——结直肠癌（CRC）上，elisrasib同样取得积极数据。
对于KRAS G12C抑制剂初治的2L+患者，elisrasib单药治疗（n=32）的ORR为 46.9%，DCR为84.4%，mDOR为13.1个月，mPFS为9.5个月，12个月OS率为80.8%；elisrasib联合西妥昔单抗治疗（n=29）的ORR达到62.1%，DCR为96.6%；mDOR为7.0个月，mPFS为8.2个月，12个月OS率为92.9%。
横向对比其他KRAS抑制剂的公开数据，在类似人群中，elisrasib单药ORR相比Revolution的elironrasib和礼来的olomorasib处于较高水平；在联合用药方案中，其ORR和mPFS对上罗氏的divarasib也旗鼓相当。
“总的来说，elisrasib在KRAS指向的三大肿瘤——胰腺癌、NSCLC、CRC中都有效。”陈之键表示，“所以化合物原研发现很重要，化合物设计好的话，不只在一个肿瘤上有效，它是全方位都好。”
天下武功，唯快不破
同样是作用于KRAS OFF状态的KRAS G12C抑制剂，为何elisrasib能够超越一代KRAS？
这得从头说起。RAS（含KRAS、NRAS和HRAS）家族蛋白是一类小分子GTP酶，在结合GTP的活化状态（ON）和结合GDP的失活状态（OFF）之间循环。而RAS突变会破坏这个循环，将RAS锁定在ON状态，导致持续激活下游信号通路，促进癌细胞生长增殖。
KRAS G12C是个例外。该突变体仍保留着和野生型KRAS相似的内源性的水解酶功能（能把GTP转化成GDP），意味着它仍然可以在ON和OFF之间来回切换。也就是说，对抗KRAS G12C突变的肿瘤有两个策略：既可以抑制它的ON状态，也可以抑制OFF状态。
“开发ON抑制剂非常难，因为GTP对RAS蛋白具有高亲和力，并且细胞内GTP浓度很高，研发直接靶向GTP口袋的竞争性抑制剂在技术上极具挑战性。” 陈之键解释。
因此，德昇济团队将目光瞄准G12C这个特定突变，志在将OFF抑制剂做到极致。
Switch II-pocket的发现让开发OFF抑制剂成为可能。药物结合这个口袋后，可以将KRAS捕获在其OFF状态。但这个口袋并非一直打开，而是一会儿开一会儿关，开关的间隔时间T1/2是9.9分钟，一旦关上，抑制剂就很难结合。
“要把KRAS GDP 完全锁住的话，药物必须在临床可达到的暴露剂量下与Switch II口袋以更快的速度结合（要超过口袋开关的速度），且效力强，才能让GDP不再循环成GTP。”陈之键说。
他进一步解释了大多数一代KRAS产品的缺点：一是结合速度慢，T1/2约为30～40分钟，当化合物只结合了部分蛋白，口袋就已经关闭；二是临床暴露剂量达不到100%靶标蛋白结合的浓度。速度和浓度都不达标，最终造成了一代产品疗效有限。
来源｜德昇济提供
而这正是德昇济的突破点。“我们的化合物只需要1nM的浓度就可以实现靶点的完全抑制，同时它与靶点结合的速度非常快，T1/2只需要5.8分钟，比口袋开关的时间还要短。这使得化合物可以把KRAS完全锁在GDP结合的失活状态。”
临床结果进一步验证了elisrasib这种完全且快速靶点结合机制带来的疗效升级（与一代产品比ORR大幅提升，对一代耐药群体也有效），同时还可能避免甚至克服由KRAS扩增介导的耐药机制。
在5例一代KRAS G12C抑制剂耐药并且携带KRAS扩增的患者中，3个病人达到PR、DCR 100%。在二线NSCLC KRAS G12C抑制剂初治患者中，elisrasib的ctDNA数据显示了受试者深度且快速的分子反应，且未出现KRAS扩增。
“elisrasib的试验结果验证了一个理念——一款针对驱动突变的药物，一定要把这个突变的蛋白完全并且深度地抑制住，才能达到更好的疗效。”陈之键总结道。
值得一提的是，由于EGF、HGF等生长因子的影响，KRAS在结直肠癌中GTP-GDP循环速度加快，这也是造成一代KRAS产品疗效不佳的重要原因之一。而elisrasib由于速度够快，即便循环加快也能完全抑制，故而对结直肠癌也有很好的疗效。
此外，elisrasib还有一个重要的特征——可透脑（NSCLC中脑转移患者大约占30%）。它的脑脊液-血浆分配比（Kpuu,CSF）是66%，并且药物进入脑脊液后的浓度完全可以抑制肿瘤。在临床研究中，已有多例基线伴脑转移的NSCLC患者观察到明确的颅内病灶缩小，显示出潜在的CNS治疗获益。
“elisrasib的临床表现与临床前发现基本吻合。我们的成功来自于多个维度，其中包括进一步对靶点biology的深刻认识，了解它的弱点，以及针对性地去设计分子，然后把药物发现工作做好，知道化合物潜在的获益在哪里，同时将其设计到临床方案中，进而在临床上获得验证。”陈之键说。
ON与OFF如何选择？
放眼全球，RAS（尤其是KRAS）靶向疗法的研发异常激烈，除了传统的OFF抑制剂，更难开发的ON抑制剂，甚至是更全面的OFF/ON双重抑制剂也开始出现。这是否意味着OFF抑制剂将被取代或挤占到狭小的市场？
对此，陈之键并不赞同：“每种modality以及药物设计都有它的挑战。对于RAS这个靶点来讲，真正的ON 抑制剂（即直接竞争GTP）难以实现。”
在他看来，目前所谓靶向ON的抑制剂，并不是直接与GTP竞争，而是调用一块“石头”把门堵住。Revolution的分子胶化合物就是这样的作用机制，通过招募细胞内源伴侣蛋白cyclophilin A，构建药物-RAS-伴侣蛋白三元稳定复合物，从而掩盖RAS蛋白与下游信号传导蛋白的结合位点。
他还提到一种声称可同时靶向OFF/ON的modality，BridgeBio的化合物BBO-8520就是典型的代表。虽然它与GDP及GTP的KRAS Switch II pocket 都结合，但从目前公开信息看，它对GDP结合态的活性明显强于GTP结合态，GDP结合态的活性是GTP结合态的100倍。因此其临床效应可能仍主要来自OFF抑制。在临床可达到的游离药物浓度下，ON抑制能贡献多少，还需要更多数据验证。
据陈之键介绍，在KRAS G12C中，由于GTP-GDP的循环仍在持续，理论上只要把循环完全切断，使得肿瘤信号无法传导，无论是ON还是OFF抑制剂，能达到最终的效果都是一样的。尤其是对于KRAS初治的患者来说，ON和OFF做到极致应该是殊途同归的。
“从目前的临床结果来看，我们已经在G12C这个突变上取得了高竞争力的成绩。Revolution的ON抑制剂尚未显示出优于elisrasib的疗效信号，BridgeBio的OFF/ON双重抑制剂仍处于较早期阶段，目前公布的Ⅰ期数据与elisrasib的早期数据相比，并未显示出疗效优势。”
不过，ON抑制剂的优势在其它KRAS突变的肿瘤（循环卡在ON状态）中仍然存在，如G12D、G12V等。对此，德昇济也在着手布局，比如D3S-003就是一款可同时靶向ON与OFF构象的 KRAS G12D抑制剂，G12V也在公司的下一步考虑之中。
pan抑制剂还有机会吗？
对于最近市场关注度很高的pan抑制剂，陈之键也持不同看法。
“pan 抑制剂分为两种，一种是Revolution为代表的pan-RAS 分子胶抑制剂。这种分子最大的问题在于，会与多个RAS家族的野生型蛋白（WT KRAS, WT HRAS and WT NRAS）结合而造成毒性。”
根据daraxonrasib最新发表的胰腺癌一线治疗数据，其单药治疗≥3级TRAE发生率为38%，常见的TRAE有皮疹、腹泻和口腔炎；联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（GnP）后，≥3级TRAE发生率飙升至73%，且GnP的平均剂量强度只有80%。陈之键指出，这类安全性特征可能对长期用药带来一定挑战。
“daraxonrasib目前享有一定的先发优势，尤其是在尚缺乏高效、选择性KRAS突变抑制剂的适应症中。但随着G12D、G12V等allele-specific抑制剂成熟，pan-RAS策略的市场空间可能会被重新划分。”他预测，在daraxonrasib重仓押注的胰腺癌领域，待高效的G12D抑制剂获批后，pan抑制剂在胰腺癌的市场将面临较大调整，原因是胰腺癌有将近40%的KRAS突变比例，其中G12D为最主要的突变亚型之一。
另外一种pan的策略是pan-KRAS抑制剂，这类化合物避开了野生型 NRAS和野生型HRAS，但是还会抑制野生型KRAS。目前有多家公司正在推进这一类分子，包括BridgeBio、加科思/阿斯利康。
“从目前有限的临床数据来看，这类分子的皮肤毒性似乎要低于pan-RAS，但临床疗效的天花板在哪里，以及如何做到最好，还要等待更多的临床数据以及进一步研究。”陈之键说。
那么pan还有优势吗？答案不能一概而论。
“不可否认，pan抑制剂覆盖的突变范围更广。在特异性抑制剂出来之前，pan策略仍然有市场。但从精准治疗的角度看，很少有病人会同时发生两种或以上KRAS突变，复发病人中也仅仅只有很小的一部分会发生新的继发突变。因此，如果能开发出高选择性、强效且安全性良好的allele-specific 抑制剂，它仍然是precision oncology中更理想的选择。”他说。
眼下，G12C靶点已有药物获批上市，新一代G12C抑制剂已进入后期临床，G12D研发已推进至关键临床阶段，而G12V尚在早期开发阶段。
KRAS未来两大研发趋势
从分子类型来看，目前整个KRAS赛道有小分子、分子胶、XDC、双抗等不同modality在开发中，如何预判这个领域未来的研发趋势？
陈之键认为：“无论是从科学、生物学还是效力的角度来看，小分子都是一条最重要、最可靠的通路。但要做一个高选择性、强效、良好耐受性且方便口服的特异性小分子，并不是这么容易。”
于是，很多人开始采取一些其他策略，比如牺牲选择性的pan抑制剂、克服“不可成药”靶点的分子胶、自带“导航”功能的CD3双抗、增加杀伤力的XDC等。但在陈之键看来，这些分子都面临着各自的挑战，包括毒性大、疗效不理想、很难把药物递送到细胞中等，因此很多方面都较难与特异性小分子媲美。
“未来KRAS这个领域的趋势，首先是以特异性小分子为治疗骨架，其次是围绕小分子开展各种联合用药，比如与ERK、双抗、IO、ADC的联合等。”他预判。
这也正是德昇济管线布局方向和研发策略。目前，这家公司正在研发多款KRAS相关的靶向小分子，同时也在双抗领域发力。
“我们想要做的是全球新药，在全球寻求获批上市，而不仅仅是中国或者欧美。所以elisrasib的临床设计覆盖全球，我们也是全球唯一一家在KRAS领域同时拥有中国、欧美、亚洲其他国家临床数据的公司。”陈之键说。
目前，德昇济核心产品elisrasib已经获得FDA授予的快速通道资格（CRC二线及以上、NSCLC二线及以上）、突破性疗法认定（NSCLC二线）和孤儿药资格（KRAS G12C突变的CRC及胰腺癌），针对多项适应症的临床项目正在紧锣密鼓地推进。
“总的来讲，这个药可以全方位开展临床，其中肺癌一线治疗是最重要的，我们会全力推进它在全球的加速批准。”据陈之键介绍，elisrasib将在今年ASCO上口头报告其NSCLC一线治疗的“非常有希望的”临床数据，无论是单药还是与IO联合，反应率都非常高，甚至有望超越化疗+IO，在肺癌一线中建立新的标准治疗。
就在近日，elisrasib一线治疗KRAS G12C突变NSCLC的适应症已获得中国CDE正式纳入突破性治疗药物程序。
德昇济的小分子KRAS相关管线 来源|德昇济
“我们希望把德昇济建设成一个立足中国，面向全球的KRAS 创新中心。现在我们有三个自主发现的化合物位于临床阶段：通过G12C覆盖肺癌，通过G12D切入胰腺癌和结直肠癌，同时还有ERK（KRAS信号通路最下游节点）可以联合用药。未来，我们会继续研发新的KRAS抑制剂，并探索各种联合用药的可能。”陈之键总结道。
不过他也强调，不同靶点或疗法的组合要从过去“跟随式创新”转向“机制驱动导向型创新”，必须理解疾病及药物背后的科学机理，才能少走弯路。比如KRAS能够与IO联合，是因为KRAS突变肿瘤通常具有较为活跃的免疫微环境， 这为KRAS与IO联合用药提供了一个很好的基础。
正如他所说：“有临床意义的创新才是肿瘤治疗的未来。在肿瘤治疗中，最终胜出的不一定是最热的概念，而是经得起临床数据验证、真正让患者获益的药物。”
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编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
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