• Verdine教授及其团队从α-螺旋蛋白上获得灵感，把短肽“钉”成α-螺旋的样子，从而研发出Helicon分子；
• 该团队还攻克了癌症中臭名昭著的靶点β-catenin；
• Verdine教授参与创建的公司Parabilis，完成了Helicon的首次概念验证。
5月18日，再生元一笔超20亿美元的交易，让一种旨在靶向“不可成药”靶点的新型ADC——抗体-螺旋肽偶联物（AHC）走向大众视野。
这笔交易的核心是Parabilis公司的Helicon平台，合作双方将基于该平台发现并开发多种候选疗法，尤其侧重于AHC，协议包括五个初始靶点。
事实上，这并非再生元首次布局偶联药物。早在2022年，这家公司就推出了自研的METxMET双抗ADC，后因临床疗效不及预期而终止，也探索过抗体-甾体药物偶联物（GC-ADC）。对再生元而言，将Helicon与其VelocImmune平台衍生的抗体偶联，在逻辑上确实说得通。
但更值得追问的是：与传统ADC相比，AHC凭什么有望攻克“不可成药”的80%靶点？它又将面临哪些独有的开发难关？而让再生元豪掷超20亿美元的Parabilis，究竟藏着一套怎样的技术底牌？
如何攻克不可成药靶点？
研究显示，传统药物难以攻克的“不可成药”靶点高达80%左右，核心障碍在于多数靶点在细胞内，大分子药物无法进入，同时这些靶点表面平坦、缺乏深口袋，小分子没有可“抓牢”的位点。
AHC的设计思路类似传统ADC，同样由抗体、连接子和载荷构成，只是将细胞毒性载荷换成了Helicons，为何就能够破解“不可成药”这一难题？
Parabilis官网给出了答案：Helicon是一种稳定的、可穿透细胞膜的α螺旋肽，经化学“钉合”后构象稳定，表面多样化侧链可牢固结合平坦的蛋白表面。它融合了小分子（细胞渗透性、组织分布广）与抗体（高特异性、阻断大分子互作）的双重优点，且可设计性远超天然肽，借助AI可快速优化成药属性。
这些特性赋予Helicon多种治疗潜力：靶向抑制蛋白-DNA或蛋白-蛋白相互作用（例如zolucatetide）、输送放射性配体疗法、整合E3连接酶配体实现靶向蛋白降解、与抗体连接构成偶联物（AHC）。
Helicon的结构 图片来源｜Parabilis官网
理论上，将Helicon设计成新型偶联药物AHC的功能载荷，有望解决ADC四大瓶颈：
当然，AHC仍面临与其它偶联药物类似的共性问题，比如耐药、药物-抗体比（DAR）异质性、连接子稳定性、靶向效率、脱靶毒性等，及“螺旋肽”载荷带来的特有挑战，如理想螺旋肽的高效发现和规模化/均一化生产、作用机制证明、疗效归因等。
此外，当下对AHC技术的临床验证与应用经验极少，药代动力学、长期安全性等关键数据尚不充分，加之相关技术专利壁垒高，进一步增加了这类疗法研发与转化的难度与风险。
眼下，除了Parabilis和再生元，全球直接开发螺旋肽及AHC的公司屈指可数。不过，在更广泛的肽类领域，已有多家公司研发抗体-多肽偶联物，例如安进、宜联生物、CytomX、强生，同时还有公司在开发新型肽，如Rein Therapeutics（订书肽）、Orthogonal Peptides（复杂肽）、Bicycle Therapeutics（双环肽）、PeptiDream（大环肽）、Araris Biotech（新型肽连接技术）等。
Helicon问世背后：环孢素A的启发
前述提到，由于许多蛋白存在于细胞内部且缺乏深口袋结构，这让很多致病靶点能被识别却不能开发出药物。
但一位名叫Gregory Verdine的教授不信邪。他清楚自然界存在反例，环孢素A这类大环天然产物就是证明这一难题能够被攻克的例证。问题在于，如何研发出发现这类药物的方法，而不是等上几百万年让自然演化出来？
这一答案也源自自然界。Verdine及其团队发现，α-螺旋蛋白——一种在跨膜蛋白和蛋白互作中最常见的生物分子结构——天生就具备两种超能力：穿透细胞膜、结合平坦表面。如果将短肽“钉”成α-螺旋的样子呢？
于是，他们研发出了第一代Helicon分子，这种分子后来被称为“钉合肽（stapled peptides）”，并于 2000 年在《美国化学会志》发表。随后15年里，Verdine实验室不断推进Helicon核心化学的发展，并陆续研发Helicon文库筛选技术等发现技术。
2016年，Parabilis（原名Fog Pharmaceuticals）在Verdine（联合创始人兼CEO）与WeiQing Zhou（联合创始人兼首席运营官）的领导下开始运营。
来源｜Parabilis官网
最初，没有风险投资，团队挤在一间租来的实验室角落里。设备老掉牙，为数不多的新机器得小心维护——最夸张的一次是，他们用一块8美元的花布帘围住一台关键质谱仪，生怕附近安全淋浴间的水汽损坏它的电子元件。机器塞得太满，角落热得像蒸笼。直到第一年冬天搬进剑桥发现园（Cambridge Discovery Park），大家才长舒一口气。
然而，这支“穷养”出来的团队反而学会了蔑视一切“不可能”。他们第一个选定的目标正是癌症中臭名昭著的靶点——β-catenin。
几十年来，大小公司在β-catenin靶点轮番上阵，全部铩羽而归。但局势在Parabilis这发生了改变：
2018年，他们首次成功筛到全新先导化合物；2020年，推出首个具有细胞活性的β-连环蛋白拮抗剂；2021年，推出首个在体内起效的β-catenin Helicon，同时拿下另外两个靶点；2022年，引入机器学习技术；2023年，实现首个直接抑制 β-catenin:TCF 的药物zolucatetide首次人体给药。
也是在2023年，Parabilis被评为“Fierce 15”企业之一。
随着管线的推进，螺旋肽的概念慢慢得到资本市场的支持，Parabilis也加快了融资步伐：2021年筹集1.07亿美元，2022年完成1.78亿美元D轮融资，2024年完成1.45亿美元E轮融资，2026年1月完成3.05亿美元的 F 轮融资。就在近日，这家Biotech在美国提交了IPO申请，计划登陆纳斯达克。
阻断Wnt最下游！多种实体瘤临床见效
再生元此次交易的达成，很大程度上得益于Parabilis首款产品zolucatetide完成了Helicon的首次概念验证。
与已公开报道的 Wnt/β-catenin 通路调节剂不同，zolucatetide在细胞内发挥作用，直接与关键致癌驱动因子 β-catenin 结合。它在 Wnt 通路的最下游节点阻断该通路，破坏 β-catenin 与转录因子 TCF 之间的相互作用，从而消除 Wnt 通路突变被认为驱动肿瘤发生的信号传递，并且无需考虑导致疾病的特定突变（包括APC和β-catenin）。
zolucatetide的结构 来源｜Parabilis官网
一项针对局部晚期或转移性实体瘤患者的首次人体I/II期试验的初步数据显示，zolucatetide耐受性良好，未发生4/5级治疗相关不良事件或导致治疗中断，且具有良好的药代动力学特征。同时，该产品还在多种Wnt/β-catenin驱动的肿瘤中观察到单药活性，尤其是在突变负荷较低的肿瘤中。
在非结直肠癌（CRC）上，对于具有 Wnt 通路激活突变（WPAM）的患者，客观缓解率（ORR）为 43%，疾病控制率（DCR）为 83%。对于微卫星稳定型（MSS）CRC患者中，当药物剂量处于有效单药治疗范围时，DCR达到了50%。
在10例纤维瘤患者中，所有剂量水平均观察到肿瘤缩小，DCR达100%。在5例接受过多次基线后扫描的患者中，ORR为80%。无论患者是否接受过γ-分泌酶抑制剂治疗，均观察到疗效。
1例患有家族性腺瘤性息肉病（FAP）并伴有纤维瘤的患者接受zolucatetide治疗后60周，十二指肠息肉病症状显著改善。与近两年前的治疗前评估相比，息肉的数量和大小均显著减少，纤维瘤直径也缩小了52.2%。
在3例患有视野缺损的颅咽管瘤 (ACP)患者中，接受不同剂量zolucatetide治疗的所有患者肿瘤均有所缩小，且安全性和耐受性良好。其中2例达到部分缓解，肿瘤分别缩小了56.0%和48.0%；1例病情稳定，肿瘤缩小了19.2%。
目前，zolucatetide已获得美国FDA授予的快速通道资格和孤儿药资格，用于治疗纤维瘤。Parabilis计划逐一探索多个肿瘤适应症，并可能开展一项篮式研究。本轮F轮融资及IPO募资的核心用途，正是支持该药开展治疗硬纤维瘤的III期临床。
此外，这家公司还在推进其他临床前管线，其中一款ERG降解剂预计将于今年进入临床阶段，另一款雄激素受体降解剂也在研发中。
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
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