达拉非尼联合曲美替尼的研发与上市历程，无论在全球还是中国，均以黑色素瘤为起点，逐步拓展至肺癌、甲状腺癌等更广泛的实体瘤领域，本身就是一部精准医学从概念到实践的值得记录的抗癌史诗。
2026年6月9日，达拉非尼联合曲美替尼（泰菲乐联合迈吉宁）获国家药品监督管理局批准新增适应症用于治疗BRAF V600E突变阳性RAIR-DTC患者。这是该双靶向联合治疗方案在中国获批的第四个适应症。
从黑色素瘤到非小细胞肺癌，再到如今的分化型甲状腺癌，这套双靶向方案正改写着BRAF突变多种实体瘤患者的精准治疗格局。在分化型甲状腺癌新适应症获批的今天，回望这套双靶方案的研发与证据积累，也是在回望BRAF精准治疗不断拓展边界的过程。
在美国，从2013年单药首破黑色素瘤，到2014年双靶联合开启黑色素瘤治疗新格局，再到2017年获批非小细胞肺癌，随后扩展到其他瘤肿治疗；在中国，从2019年获批黑色素瘤起开启了BRAF精准治疗，到2020年拓展至黑色素瘤术后辅助治疗，再到2022年获批非小细胞肺癌，直至2026年迎来分化型甲状腺癌的获批。达拉非尼联合曲美替尼的研发与上市历程，无论在全球还是中国，均以黑色素瘤为起点，逐步拓展至肺癌、甲状腺癌等更广泛的实体瘤领域，这一路径本身正是精准医学从机制认知走向临床实践的缩影。
回望这条近15年的来时路，如今达拉非尼联合曲美替尼的这套治疗方案凭借横跨多个瘤种所积累的安全性、疗效、稳定性与数据一致性，赢得了全球临床的广泛认可，也成为年销超20亿美元的重磅疗法，并继续更多实体瘤迈进。在分化型甲状腺癌获批的历史时刻，业内人士及医生和患者，对这一里程碑式的跨越表示出充满期待。
双靶协同增进，从机制破译到建立BRAF突变肿瘤标准诊疗
双靶联合治疗策略的提出，源于对BRAF驱动基因致病机制的深入认知。2002年，《Nature》杂志发表的一项里程碑式研究首次揭示，BRAF的异常激活可驱动恶性肿瘤的发生与发展，其中最主要的激活方式为BRAF V600E突变。从信号转导角度来看，BRAF是MAPK信号通路的重要节点，该通路负责调控细胞增殖。在生理状态下，生长因子与细胞表面受体结合后，逐级激活下游信号分子（包括BRAF），最终启动细胞增殖；而当BRAF发生V600E突变后，该通路持续异常活化，细胞增殖不再依赖外源性生长信号，进而演变为肿瘤。
在探讨达拉非尼为何需要与曲美替尼联合使用时，恶性黑色素瘤的研发历程提供了最具代表性的范例。达拉非尼作为选择性BRAF抑制剂进入临床研发后，迅速展现出靶向BRAF突变肿瘤的治疗潜力。然而，单药治疗的临床获益并不持久。2011年，首个BRAF抑制剂维莫非尼获批上市，虽然展现出快速缩小肿瘤的效果，但约半数患者在治疗6-7个月后即出现耐药。机制研究表明，单药抑制BRAF后，肿瘤细胞能通过反馈激活MAPK信号通路实现适应性耐药，从而逃逸药物作用。
基于上述耐药机制，双靶联合策略被提出：在BRAF抑制剂达拉非尼的基础上，联合MEK抑制剂曲美替尼，同时阻断MAPK通路的上下游两个关键节点，以实现更彻底的通路抑制，延缓或克服耐药发生。2014年1月，美国FDA首次批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E/K突变型转移性黑色素瘤患者。
这一策略在两项III期随机对照研究中得到了充分验证。COMBI-d研究直接比较了达拉非尼联合曲美替尼与达拉非尼单药的疗效，COMBI-v研究则对比了联合方案与维莫非尼单药的疗效。两项研究分别于2014年和2015年登顶《The New England Journal of Medicine》（NEJM），显示双靶方案较单靶治疗具有更优的生存获益。
2019年，这两项研究的5年随访汇总分析结果再次发表于NEJM。数据显示（共纳入563例初治患者，中位随访22个月），达拉非尼联合曲美替尼治疗组的中位无进展生存期（mPFS）为11.1个月，5年无进展生存率为19%；中位总生存期（mOS）为25.9个月，5年总生存率为34%。在联合治疗达到完全缓解（CR）的109例患者（占全组19%）中，5年总生存率高达71%。
亚组分析显示，基线乳酸脱氢酶（LDH）水平正常且转移器官数少于3个的患者预后更佳，其5年无进展生存率和总生存率分别为31%和55%。在安全性方面，联合治疗不仅未增加总体毒性负担，反而降低了BRAF抑制剂单药治疗中常见的皮肤毒性反应。其机制在于，同时阻断MEK可抑制BRAF抑制剂所致的“反常激活”（paradoxical activation）现象，从而避免MAPK通路的异常活化。基于上述循证医学证据，达拉非尼联合曲美替尼已被国内外权威指南推荐为BRAF V600突变晚期黑色素瘤的一线标准治疗方案。
从晚期到早期，黑色素瘤的适应症拓展与临床转化
晚期黑色素瘤的突破只是开始。2017年，COMBI-AD研究首次亮相NEJM，这是一项针对BRAF V600E/K突变III期黑色素瘤术后患者的辅助治疗研究。2024年，该研究随访8年的最终结果再次登上NEJM，数据显示双靶治疗组8年无复发生存率达到50%，而安慰剂组仅为35%。这意味着，超过半数的III期BRAF V600突变黑色素瘤患者，通过术后一年的辅助治疗，实现了长期无复发生存，甚至有望走向治愈。
在中国，2019年12月，达拉非尼联合曲美替尼获得国家药品监督管理局批准，用于BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。2020年3月，辅助治疗适应证也获得批准，使其成为国内首个同时拥有BRAF V600突变晚期黑色素瘤及辅助治疗双适应证的靶向药物。同年4月，北京大学肿瘤医院开出首张处方，中国黑色素瘤治疗正式进入双靶时代。
针对存在东西方差异的中国黑色素瘤患者（以肢端型和黏膜型为主，BRAF突变率约25%），以达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案为例，其在BRAF V600突变的中国患者中取得了超过70%的临床缓解率，中位生存期超过20个月，精准治疗策略实现了“有靶打靶”的突破；该方案也因此成为国内首个获批BRAF V600突变辅助治疗的靶向药物，为预后更差的中国患者带来了长期生存乃至治愈的宝贵机会。
中国证据持续验证：照见BRAF突变肺癌精准治疗临床价值
如果说黑色素瘤是达拉非尼联合曲美替尼的起点，那么非小细胞肺癌则是其远征的第一站。
在NSCLC中，BRAF突变的发生率约为1.5%~5.5%，其中BRAF V600约占所有BRAF突变的30%~50%，BRAF V600E是最常见的突变类型。尽管比例不高，但考虑到中国每年超过118万的新发肺癌病例，这一少见靶点背后是一个不容忽视的患者群体。2024年一项纳入超过17万例中国肺癌患者的大规模真实世界研究显示，中国NSCLC患者中BRAF突变的发生率为3.56%，其中BRAF V600E占24.6%。这意味着每年有数以万计的中国肺癌患者携带这一可靶向的驱动基因突变。
2017年6月，FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变NSCLC患者，这是继EGFR、ALK和ROS1之后，第四个针对转移性NSCLC基因组生物标志物的靶向治疗方案。在中国，该适应症的注册步伐紧随其后。2021年8月，该适应症被NMPA药品审评中心拟纳入优先审评。2022年3月，NMPA正式批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600突变阳性晚期NSCLC患者，使其成为中国首个获批用于BRAF V600突变NSCLC的靶向治疗方案。
中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展了全国多中心的II期注册临床研究，共纳入40例患者，独立中心评估的全线ORR达到75%，疾病控制率（DCR）高达95%，6个月内无患者死亡，2025年更新的最新生存数据提示，一线治疗的ORR为 95.5%，mPFS 22.1个月，这一数据甚至略高于全球研究结果。
更值得强调的是，张力教授的研究首次系统报道了达拉非尼联合曲美替尼对中国患者生活质量的影响。在与NSCLC相关的19个关键生活质量项目中，有5个项目超过一半的患者在治疗期间保持无症状，所有项目中至少85%的患者保持稳定或有所改善。这意味着双靶治疗不仅延长了患者生命，更让患者有质量地活着。
真实世界研究进一步夯实了双靶方案的临床价值。2025年发表于《eBioMedicine》的一项大规模真实世界研究，纳入了来自中国19个研究中心的129例BRAF突变晚期NSCLC患者，结果显示达拉非尼联合曲美替尼一线治疗的中位真实世界无进展生存期（rwPFS）达到25.0个月，获益趋势优于免疫治疗的15.7个月和化疗的9.2个月。2025年WCLC公布的肺科医学的真实世界研究也提供相似的结论，一线接受双靶治疗的患者获得最长rwPFS 32.5个月，优于化疗9.7个月和免疫治疗13.3个月。真实世界的研究结论提示，达拉非尼联合曲美替尼应被视为中国BRAF V600突变NSCLC患者的优选治疗方案。
来自注册试验、真实世界研究及多项病例报告的证据高度一致，表明达拉非尼联合曲美替尼在中国BRAF V600突变晚期NSCLC患者中疗效确切、数据稳定，已被CSCO等权威指南推荐为一线治疗选择，并持续巩固其在BRAF突变NSCLC精准治疗中的地位，同时在EGFR耐药后等治疗等领域前景广阔。
中国研究者深度参与：开启BRAF突变RAIR DTC精准治疗新起点
此次，达拉非尼联合曲美替尼最新获批的适应症为甲状腺癌。目前，分化型甲状腺癌（尤其是BRAF V600E突变型晚期或难治性患者）的临床用药仍存在诸多不足：传统多靶点TKI虽有一定疗效，但ORR有限，且常伴高血压、蛋白尿、腹泻等不良反应，患者耐受性较差；对于放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC），缺乏高效低毒的联合治疗方案。达拉非尼联合曲美替尼的获批，通过同时抑制BRAF和MEK两个关键靶点，显著提高了ORR和PFS，同时降低了单药BRAF抑制剂所致皮肤增生性病变等不良反应，为BRAF V600E突变型甲状腺癌患者提供了新的精准治疗选择。
值得特别关注的是，2025年ESMO大会上公布的达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变RAIR-DTC的III期研究，其最独特之处在于，这是一项由中国研究者联合主导的全球多中心临床试验。主要研究者包括中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会首届主任委员、天津市人民医院高明教授，其带领了中国团队在全球贡献了50%入组量。并在2025年ESMO上作为高明教授第一作者报道了该研究结果，双靶治疗组mPFS达到12.8个月，较安慰剂组的3.7个月延长了9.1个月，疾病进展风险降低62%；ORR高达57.4%，而安慰剂组仅为3.8%；≥3级不良事件发生率仅为27.7%，远低于传统多靶点TKI药物超过60%的水平。这意味着，那些曾对传统治疗束手无策的碘难治性甲状腺癌患者，终于有了一个疗效明确且耐受性良好的选择。
过去，中国研究者多跟随国外指南；随着甲状腺癌治疗进入精准时代，包括ASCO指南、CSCO指南等各大国内外指南已将BRAF突变患者的双靶联合治疗列为二线优选、甚至其他应用场景可选方案。这是甲状腺癌诊疗的突破性进步，从既往One drug fit all的诊疗模式，买入了如今testing first，target first的精准诊疗模式。
在这一背景下，基于中国患者数据完成的全球研究发挥了重要作用。得益于中国患者基数大、入组人数多，研究最终得以顺利完成，使患者切实获益。双靶联合策略如同精准制导的导弹，仅攻击BRAF/MEK信号通路，其副作用小于广谱多靶点TKI。这项研究的意义不仅在于验证了双靶治疗的有效性，更在于证明：在中国患者资源的优势基础上，中国研究者有能力设计、执行并完成高质量的全球多中心临床试验，以数据和临床试验的参与度助力甲状腺癌全球指南的完善。
从顶刊证据到适应症拓展：双靶联合治疗的循证进阶
药物的临床价值，并不止于一次研究结果的公布，而在于它能否在不同疾病场景中持续回答临床问题，并不断积累更高质量的循证证据。回望达拉非尼联合曲美替尼的研发历程，BRAF/MEK双靶联合的临床价值，正是在一项项高质量研究中逐步被验证、被拓展、被沉淀。
最早在BRAF突变黑色素瘤领域，达拉非尼联合曲美替尼的关键研究多次登上NEJM。从晚期黑色素瘤治疗，到Ⅲ期黑色素瘤术后辅助治疗，再到COMBI-AD研究长期随访结果的持续更新，BRAF/MEK双靶联合不仅验证了相较单靶治疗的疗效优势，也为这一治疗策略奠定了坚实的循证基础。
随后，这一治疗逻辑进一步走向非小细胞肺癌。针对BRAF V600E突变转移性非小细胞肺癌，达拉非尼联合曲美替尼的经治及初治队列研究先后发表于《Lancet Oncology》。在这一罕见驱动突变人群中，双靶联合治疗显示出明确且持久的抗肿瘤活性，也让BRAF V600E突变成为非小细胞肺癌精准治疗版图中不可忽视的一环。
在甲状腺癌领域，相关证据同样不断积累。针对BRAF V600E突变未分化甲状腺癌的研究发表于《Journal of Clinical Oncology》，为这一高度侵袭性、治疗选择有限的疾病带来了靶向治疗证据；而在BRAF突变放射性碘难治性分化型甲状腺癌中，随机、开放标签、多中心Ⅱ期研究发表于《Thyroid》，进一步探索了BRAF通路抑制在分化型甲状腺癌中的治疗价值。
在更广泛的研究探索中，达拉非尼联合曲美替尼的循证积累也持续延展。ROAR篮式研究最终结果发表于《Nature Medicine》，儿童BRAF V600突变低级别胶质瘤相关研究发表于NEJM，共同构成了BRAF/MEK双靶联合治疗长期研发路径中的重要证据注脚。
以证据延展布局，BRAF精准治疗愈见清晰
回望达拉非尼联合曲美替尼的发展历程，其价值并不止于某一个适应症的获批，而在于以持续生成的临床证据，逐步验证了BRAF/MEK双靶联合策略在不同肿瘤类型中的治疗潜力。
从黑色素瘤中确立双靶联合治疗标准，到非小细胞肺癌中为罕见驱动基因突变患者提供精准治疗选择，再到此次分化型甲状腺癌适应症在中国获批，达拉非尼联合曲美替尼走过的是一条由机制认知、临床验证、顶刊发表、指南推荐和真实世界应用共同铺就的循证之路。
这条道路也折射出诺华在精准肿瘤治疗领域的长期布局：不止于单一产品的适应症拓展，而是围绕明确靶点、关键通路和未满足临床需求，持续构建覆盖多瘤种、多治疗阶段、多证据层级的研发体系。随着BRAF精准治疗证据链不断延展，中国医生面对BRAF V600突变阳性肿瘤时拥有了更清晰的治疗路径，中国患者也由此获得了更多真实可及的治疗希望。
从一款产品，到一条证据链；从一个靶点，到一片精准治疗版图。达拉非尼联合曲美替尼的中国新里程碑，不仅是一个新适应症的获批，更是BRAF精准治疗长期布局进一步落地的见证。
审批码TAC0068082-136159,有效期为2026-06-08至2027-06-07,资料过期,视同作废