ORR最高100%，mOS翻倍：CAR-T破局末线肝癌

在实体瘤的治疗版图上，肝细胞癌（HCC）是一块难啃的“硬骨头”，尤其是二线及以后的患者缺少有效治疗选择，现有疗法ORR普遍低于13%。

而今，破局的希望正在浮现。

近日，原启生物自主研发的靶向GPC3的CAR-T疗法Ori-C101，以“超预期的速度”获得NMPA批准进入晚期末线HCC的Ⅱ期临床。原启生物称，这也是全球首个针对肝癌适应症进入Ⅱ期确证性随机对照临床研究的CAR-T疗法。

而支撑这一加速推进的，是其在注册Ⅰ期临床中取得的突破性数据：ORR在Ⅱ期推荐剂量（RP2D）剂量组达66.7%，在最高剂量组（DL4）则实现100%；总人群mOS长达21.4个月，较现有二线治疗药物的历史数据几乎翻倍。这些数据已在2026 ASCO年会上以口头报告形式在全球登台展示。

这是偶然的“单点突破”，还是CAR-T攻克HCC这一实体瘤征程上的真正里程碑？近日，原启生物联合创始人、CSO何晓文博士在接受研发客专访时，从临床数据、CAR-T设计逻辑到GPC3靶点前景，给出了来自产业一线的深度解读。

何晓文博士

打破传统药物的疗效天花板

在Ori-C101的Ⅰ期临床数据中，最抓人眼球的，莫过于ORR的跃升。

在18例疗效可评估末线HCC患者中，总人群ORR达到50%，其中RP2D组为66.7%，而最高剂量组（DL4）更是达到了100%。而现有晚期HCC二线治疗的ORR普遍低于13%。可以说，Ori-C101彻底打破传统药物的疗效天花板。

“有些患者没反应，并非个体差异，而是剂量差异引起的。”何晓文解释，I期临床最重要的一个目的就是摸到有效且安全的剂量，所以必须从低剂量起步。试验中3例没有反应的病人，恰恰都是来自低剂量组。而当剂量爬升至有效区间后，ORR的提升几乎成为必然。

更值得关注的是生存获益。试验中，总人群mOS达到21.4个月，12个月生存率为69.3%。原启生物在新闻稿中指出，现有二线治疗药物的历史mOS仅约10.6个月，Ori-C101带来的不仅是数值的翻倍，更可能意味着晚期肝癌患者正在迈入“长生存”的时代。

此外，Ori-C101的起效速度与缓解深度同样亮眼。89%的应答者在输注后首次评估即获客观缓解。一例典型患者在首次评估时即获部分缓解，第4个月达到完全缓解，且缓解持续时间已达24个月。

安全性方面，研究未观察到神经毒性及脱靶毒性，CRS可控，耐受性良好。这为后续II期临床的推进奠定了扎实的安全性基础。

来源｜原启生物

“从药品申报上市的角度，我们对这个数据是满意的，也充满信心。”何晓文表示，“我们也希望未来通过这款产品的上市，解决未被满足的临床需求，给末线病患带来福音。同时，这次的试验结果验证了我们在抗体筛选、CAR-T研发与生产制造、临床研究的全链条能力，让公司更加有信心和底气做好后续其他管线的产品开发。”

肝癌CAR-T的三大设计要点

相比于肺癌等治疗领域的快速发展，针对肝癌的新药研发进展极为有限。何晓文指出，核心桎梏在于肝癌独特的肿瘤生物学特性：2/3的肝癌属于“冷肿瘤”，肿瘤微环境中免疫细胞数量有限、功能耗竭，无法自主识别、杀伤肿瘤细胞。

“这也是传统TKI、抗体药疗效受限的核心原因。而CAR-T作为一种活的细胞药物，其核心优势正是能够打破肿瘤免疫耐受，将肿瘤微环境由冷变热。”

从作用机制来看，一方面，CAR-T细胞通过携带的特异性受体精准识别肿瘤抗原，并释放穿孔素、颗粒酶素B等物质直接诱导肿瘤细胞凋亡；另一方面，CAR-T分泌的干扰素-γ、IL-12等细胞因子能激活耗竭的内源性免疫系统，促进树突状细胞（DC）递呈抗原，募集更多免疫细胞参与反应，引起“表位放大”。这种旁杀效应（Bystander Effect），使得CAR-T对于那些不表达GPC3的肿瘤细胞也能造成杀伤。

“CGT领域近年来为什么受到整个投资基金追捧，实际上就是因为细胞治疗表现出了区别于其他modality更好的临床效果。”何晓文说。

放眼全球，靶向GPC3的CAR-T疗法是一个重要方向，原启生物、科济药业、西比曼、SOTIO Biotech、Noile-Immune等均有布局。其中，科济曾报道多例晚期HCC患者经其GPC3 CAR-T治疗后获得长期生存；西比曼的C-CAR031（已被阿斯利康收购）在IIT中ORR为56.5%，mOS的Kaplan-Meier估计值为11.14个月。

在何晓文看来，每家公司的产品都有自己的特点，因为CAR-T说到底其实是合成生物学的范畴，需要把很多技术结合在一起，而不同公司有各自擅长的领域和商业机密。

“如果说Ori-C101有一些优势和差异化的话，可能会体现在抗体、盔甲元件和CMC生成这三个层面。”

首先是筛选出高特异性且亲和力合适的抗体。亲和力过低，无法有效结合肿瘤细胞，杀伤力不足；但抓得太牢，又会伤及肿瘤之外其他存在低丰度抗原表达的正常组织，造成“on-target off-tumor”毒性。

其次是“装甲式”设计，携带与肿瘤生物学和适应症相关的盔甲元件，帮助CAR-T在恶劣的肿瘤微环境中“活得更好、杀得更久”。这里需要避免采用一些风险高的细胞因子做盔甲，否则可能出现CAR-T在体内无法控制的扩增并引起很高的CRS。

第三是在短暂的生产过程中让T细胞年轻化（rejuvenize）。‌晚期HCC患者自身的T细胞存在功能减弱、活性不足等问题，原启的工艺平台能够对这些T细胞进行“年轻化重塑”，何晓文把这个过程比作“把那些在乌烟瘴气环境里不工作的警察，送到党校去学习，给最好的营养和思想武装，再让他们精神抖擞地回到体内去工作”。

何晓文进一步解释细胞年轻化的重要性：“越往终末分化的T细胞，其瞬时杀伤能力越强，但同时也常常带来极大的副反应，且效果往往不持久。实际上，对付肿瘤更需要的是‘耐跑型选手’，杀伤功能够用就行，比如记忆性T细胞，一边杀伤一边分化，在体内维持更长时间的免疫监控，能够进行多轮次杀伤，防止肿瘤复发。”

GPC3：肝癌下一个黄金靶点

从2007年首个肝癌靶向药索拉非尼获批以来，晚期HCC的治疗已迎来重大变革，各种TKI、免疫检查点抑制剂（ICI）、VEGF抑制剂纷纷涌入这个赛道。然而，这些产品的治疗效果仍然有限，ORR基本不超过36%。对于二线治疗失败的末线患者，目前尚无标准治疗方案。

图片来源｜JHEP Rep期刊

而GPC3带来了新希望。

“GPC3毫无疑问是一个难得的并且干净的靶点。”何晓文评价道。GPC3在胚胎期的胎盘等组织中均有表达，但成年后在正常组织中表达水平显著降低。而在肝细胞癌、肺鳞癌、卵巢透明癌、某些类型胃癌等特定肿瘤组织中，GPC3的表达水平会出现明显上调，且与不良预后相关。在他看来，GPC3作为抗肿瘤的生物学靶点是充满前景的。

超过70%的肝细胞癌呈现GPC3高表达，这也让看好这个靶点的企业大多选择在肝癌上首次试水。

就在2026 ASCO大会上，除了原启生物的GPC3 CAR-T，百济神州的GPC3/4-1BB双抗（BGB-B2033）和乐普生物的GPC3 ADC（MRG006A）也分别披露了其治疗HCC的早期临床数据。

据百济神州称，BGB-B2033单药治疗在经多线治疗的HCC患者中的ORR，“达到与当前一线标准治疗免疫联合疗法相当的水平”。在≥300 mg剂量下，经确认ORR为28.9%，未经确认ORR为31.6%。

乐普生物的ADC公布的是一项首次人体I/II 期研究结果。在25 例标准治疗失败的HCC患者中，ORR、DCR分别为 23.1%、68.0%，在GPC3高表达患者（n=12）中，ORR、DCR分别提高至 33.3%、75.0%；mPFS和mDOR分别为7.0个月和4.2个月。

对于不同分子类型的GPC3疗法在HCC上取得的临床数据，何晓文也有自己的看法。

“仅限在肝癌上考虑GPC3这个靶点的话，我个人对ADC的长期疗效有所保留。”他解释，ADC本质上是一款可靶向的化疗药，ORR相对容易做出来，但对内源性的免疫系统和造血系统有很大的抑制，杀敌一千自损六百，疗效持续时间有待提高，PFS难以持续。

而TCE的优势在于通用、货架型，过去在血液瘤的CD19、BCMA都曾出现过TCE与CAR-T并存的局面，因此他认为未来晚期HCC在GPC3这个靶点上也可能重复上演，甚至是两者序贯使用。

“毫无疑问，CAR-T是更佳的治疗，缓解深度更深，病人的获益更大，而TCE的ORR基本在20%～30%。如果病人状态很不好，等不及CAR-T制备好，需要马上用药缓解，这时候TCE可以派上用场。但如果病人等得起，我是医生的话，还是会建议先用CAR-T。”

当然，他也承认，CAR-T当前面临成本高、可及性不足与制备时间长等挑战。对此，原启生物正在做大量工作，包括推动试剂与设备国产化、缩短生产工艺，目标是将成本降下来，让发展中国家也能用得起，同时让CAR-T细胞年轻化，进一步提高功效。实践下来，原启生物对CAR-T产品的可及性充满信心。

对于Ori-C101的未来发展，原启生物已规划清晰路径。短期将扎实推进II期确证性研究，力争2028年底实现上市获批，填补末线肝癌治疗空白；中长期将持续拓展肺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌等新适应症，挖掘GPC3这个靶点的更大价值。

“我们给自己的定位是一家立足于本土、放眼全球的生物创新公司。”何晓文说，“在中国及东南亚等肝癌高发区，我们想自主完成生产和销售；在欧美市场，则希望通过与MNC合作，将技术和产品授权出去，让更多患者尽早获益。”

编辑 | 姚嘉

yao.jia@PharmaDJ.com 

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