现行注册管理模式下，天然药物发展为何依然堪忧？

天然药物的注册申报，究竟算中药还是化药？

按我国现行药品注册分类，源于天然提取的、结构明确的单一化合物，可选择按化学药品1类申报。而根据2020年施行的《中药注册分类及申报资料要求》，天然药物主要归属于中药创新药类别。这意味着，天然来源的新药研发，目前主要面临按化药1类或中药创新药两条不同路径申报的选择。

这正是中国天然药物创新面临的注册困境。今年4月，中国医药创新促进会联合中国药科大学举办的“海峡两岸暨港澳天然药物研讨会”上，这一“两难”抉择，引发来自两岸及港澳学者的热烈讨论。

针对会上的讨论，有药品注册人士接受研发客采访时回应，根据《中药注册分类及申报资料要求》，天然药物并非没有注册路径，其申报已被纳入中药注册体系，参照中药注册分类执行。这意味着，天然药物的申报路径归属于中药类别框架之下。“而且在执行过程中各方理解存在偏差。”

有专家直言，天然药物被简单归入“要么是中药、要么是化药”的二元框架，导致身份定位模糊、注册路径不清，研发与投资热情持续降温。中国药促会首席专家宋瑞霖博士也表示，天然药物从理论体系到研发路径和标准都与中药有本质不同，呼吁国家建立天然药物独立的注册分类，与化药、生物制品、中药“平起平坐”，拥有同等注册、医保谈判战略地位，以更好激励产业创新，催生一批聚焦天然产物研发的创新型企业。

“中国拥有几千年的中药用药历史和完备的传统中医药理论，这是中国发展天然药物的坚实基础；在当前AI时代下，中国拥有了全球创新的新的赛道，天然药物是我国在全球医药创新竞赛中拥有的巨大优势。”宋瑞霖的这番感慨，道出了与会者的普遍心声。

“两边不靠”的现实困境

要理解这个困境，首先应厘清：中药与天然药物到底有什么区别？

根据原国家食品药品监督管理局2013年发布的《天然药物新药研究技术要求》及《药品注册管理办法》的定义，中药是指在中医药理论指导下使用的天然药物及其制剂，而天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。

来源|AI制图

中国台湾台北医学大学客座教授、中国台湾行政院卫生署（现卫福部）药政处前任处长胡幼圃在会上指出，天然药物应遵循现代医药理论指导，强调活性成分、充分的临床试验数据和资源的可持续利用，并用现代医学的“适应证”来表述用途，这与遵循传统中医药理论、使用“君臣佐使”等传统术语的中药有本质的区别。

在胡幼圃教授看来，天然药物应当与中药区分管理，不能仅因其源自植物就按中药标准进行审批和定价。

胡幼圃还进一步阐释了中药的“君臣佐使”：中药复方有效而单一成分无效，原因在于药引促使新成分生成，以及成分经肝脏代谢后转化为有效物质，这些机制能增强疗效、降低毒性并减少不良反应。基于这一差异，需要把天然药物从现行中药管理体系中独立出来。

他坦言，当前许多用现代科技研发的天然药物，在审批时却被要求回应传统中医理论问题，“企业怎么回答，审评机构都不会满意”。审批标准过严，许多已在欧美日等50多个国家获准的天然药物专利在大陆无法核准；对复方药要求疗效必须同时大于各单药及单药之和，远超过临床实际需求；对药理机理的要求过于细致，而许多已上市药物的机理至今未明。

台湾企业家路孔明2004年创立了中天(上海)生物科技，公司有一款天然药物按1.1类新药获批。路孔明认为，关键不在于来源是否天然，而在于背后的理论体系、研发路径和审评标准。

“中药讲四气五味、性味归经、君臣佐使，而天然药物要求系统的化学成分研究，要明确活性成分，开展现代药理学机制研究，非临床研究须符合药物GLP，临床试验须符合GCP。” 路孔明说，“可现在的问题是，在药品注册和医保审查中，天然药物没有独立的分类，被硬生生套进了中药或者化药的类别里。这就造成了评价标准错位。天然药物的临床价值，明明应该用现代医学标准来评价，却要用中医药的术语和证候来表述，这怎么能科学呢？”

作为国家药品监督管理局中药管理战略决策专家咨询委员会委员的宋瑞霖博士更是直言，如果我们非要所有源于自然的药物都戴上“中药”这一顶帽子，就会出现逻辑上的错位：中药可以用“君臣佐使”理论支撑，甚至不做临床试验；而天然药物则需要理论支撑，同时必须做临床试验，且它确定的是“适应证”，而不是对某个方剂中君臣佐使关系的说明，且天然药物企业投入的研发成本巨大。如果连这一点逻辑都搞不清楚，药监部门从早期将“中药、天然药物”并列管理，到2010年前后曾尝试为天然药物单独设立注册标准，再到2020年最终将其整合进中药注册体系，不再作为独立的注册分类。“这种反复调整，本身就反映了认知上的矛盾与冲突。”

“用化学药的尺子去量天然药物，量出来的结果必然是不及格，但这不代表药不好，只代表尺子用错了。”路孔明说，“天然药物既不能归入中药，也不应并入化学药，它应该拥有独立的注册分类和审评通道。”

宋瑞霖认为，一种药物，如果不是在中医药理论指导下开展研发，就不能称为中药。现在却出现一种做法：用现代科学技术、基于循证医学理念研发出来的药物，仍然被归为中药。这实际上是对中药概念的扩大解释，更是对中国传统中医药理论的不尊重。

宋瑞霖说，天然药物是一个涵盖植物药、矿物药、动物药等来源的大概念，中药由于来自于天然物质是天然药物的组成部分，从来源上中药属于天然药物，但天然药物的范围比中药更广，而非将天然药物归为中药的一个子类。“如果我们的制度建立在一个错误的逻辑分类基础上，其后果就是青出于蓝而等于蓝，违背事物发展的基本规律。”

“天然药物肯定不能简单地划为化学药，因为它不是单体，也拿不出明确的分子式。天然药物更多是在我们传统医药的基础上，通过循证医学来证明其疗效，而不是通过理论去证明。这是两者最核心的区别。同时，正因为天然药物拥有循证医学证据，它本身就属于现代科学的范畴。我们传统医药典籍中的描述，更多是主观层面的理论阐述，而非客观的证据。从主观到客观，这恰恰是中药突破重围、走向世界的一个重要通道。所以，如果天然药物能够成功走向世界，那么中国输出的药物，都应当是‘First-in-class’级别的创新药。”宋瑞霖补充说。

更深远的意义

那么，为什么行业要如此热衷于为“天然药物”正名？

路孔明认为，天然药物承载着中国医药创新换道超车的战略希望。

在小分子、抗体、ADC、细胞基因疗法等领域，“人家是从0到1的原创，我们只能做从1到100的工程化快速跟进。在这些赛道上做原创，想超越，非常难。”路孔明说，“但天然药物不一样。”

正如青蒿素、紫杉醇，这些震惊世界的药物都是从天然药物中找到的全新作用成分，“这正是华人的优势所在。中国有着几千年对药用植物资源和传统知识积淀。把这些转化为现代科学语言下的天然药物，是中国最有可能实现0到1原始创新的来源。”

除了原始创新的潜力，路孔明还指出了天然药物在治疗慢性疾病方面的独特优势，认为天然药物具有“化学药难以替代的优势”，即在治疗慢性疾病方面的独特优势。慢性疾病的特点是病程长、机制复杂、多因素交织。化学药是单靶点、强干预，对急性病效果很好，但对于慢病，单靶点药物容易出现耐药、副作用累积、疗效不全面等问题。而天然药物的多组分、多靶点特性，恰恰契合了慢病“多因素致病、需要综合调控”的特点。他举例说，糖尿病足的形成涉及血糖控制、微循环障碍、神经病变、感染等多个环节，天然药物可通过多个成分协同作用，同时改善多个病理环节，实现整体疗效。

“这不是替代，是互补，是我们给患者提供的另一个选择。”路孔明说。

北京五和博澳药业新药临床试验及BD负责人陈珊补充指出，天然产物（尤其是植物来源）是一个庞大的药用资源库。美国FDA批准的药物中，超过60%直接或间接来源于植物天然产物，经典药物如吗啡、奎宁、麻黄碱、紫杉醇、青蒿素、阿司匹林、二甲双胍等皆在此列。

然而，这些药物均由西方原研，按化药方式开发，即立足活性单体或对单体进行结构改造修饰。陈珊认为，按化药方式开发未必是最佳开发方式，因为植物中起作用的往往不是单一分子，而是多个成分组成的分子群。这种分子群协同成就了植物体的生物智能，用于复杂疾病治疗更具临床优势与潜力，而这恰恰是中医药的优势与理论框架。

陈珊因此强调，天然药物的开发不应局限于化药路径，而应探索基于分子群的开发模式，这为创新提供了一种可能。

宋瑞霖概括说，我们拥有天然药物与中医药的深厚基础，完全可以在此基础上起飞，达到一个足以媲美、甚至不低于现代科技医学所代表的国际医药创新水平。天然药物应当成为中国未来走向世界医药创新前列的重要突破口，或者说一条全新的路径。

事实上，这条路径已有企业成功走通，并证明了天然药物的巨大临床价值。

路孔明创立的中天(上海)生物科技，历经10年研发香雷糖足膏，于2023年11月获国家药监局批准上市，是中国首个获批的1类天然药物，也是全球首个针对糖尿病足溃疡病因研发的新药。他最近刚刚经历了一次审评会，药品审评中心主任领导亲自关注并给予支持，明确指导企业后续各阶段工作，愿通过面对面沟通解决双方交流障碍。

另一个案例是五和博澳的桑枝总生物碱。该产品采用国际公认的降糖金标准“糖化血红蛋白”为主要疗效指标，开展了与化药头对头的随机双盲多中心临床研究，以及与安慰剂头对头的随机双盲多中心临床研究。结果显示，其降糖疗效堪与化药相媲美，且安全性特征良好。国家药监局领导在多个会议上表示，桑枝总生物碱打破了以往认为中药单独使用无法降糖的认知。陈珊说，研究资料的系统性、科学性、先进性以及高级别循证医学证据，不仅加速了产品的注册获批，还推动了产品在获批当年进入国家医保目录。

宋瑞霖说，这两个案例证明，只要评价标准科学，政策给予支持，天然药物完全可以做出不亚于化学药的临床价值，并获得市场的认可。

数据和投资不会说谎

根据CDE的审评报告，2020年到2025年间，中药新药的申报总量从28件增长到了194件，增长了将近7倍；其中，天然药物（1.2类）申报量从8件增加到28件，增长了3.5倍。然而，天然药物占中药新药申报总量的比例，却从约28%下降到了约14%。

“这表明中药复方和经典名方的申报增速更快，天然药物的相对比重反而下降。”中国药品监督管理研究会会长张伟分析说。

再看获批趋势，获批数量在2021年达到一个高峰有12件，之后2022到2024年基本稳定在每年10到12件之间，2025年则上升到了24件，但天然药物的获批数量始终偏低，每年平均也就一到两件。2020年到2025年，天然药物累计获批大约8件，占中药新药获批总量的11%左右，这个占比跟它的申报占比是匹配不上的。张伟直言，天然药物从IND申报到NDA获批的转化率，明显低于中药复方和经典名方，这恰恰提示天然药物在研发和审评环节上面临着更高的门槛。

来源|中国药品监督管理促进会根据历年药审报告整理

资本的流向也不会说谎。宋瑞霖则用资本市场数据做了更宏观的印证：中药前十企业的市值总和，也不过与恒瑞医药一家相当。更值得注意的是，近十几年来，几乎没有中药企业实现IPO和成功出海。而中药企业与化药、生物药企业相比，中药企业的营收增速远不及化药企业。

宋瑞霖的结论是沉重的：我们的制度正在束缚中医药走向现代化，这一困境的背后其实也有一种情感与意识上的挣扎，他们害怕被人理解为“在否定中药”。“其实完全不是这样，”他说，中药仍然可以按照传统理论继续传承，这一点没有人有异议。问题在于，中国医药要真正走出去，光靠现行中药管理理念行不通。如果说当前中药发展遭遇瓶颈，根本原因就在于它需要与现代社会的发展更加有效融合。

推动天然药物从中药大类中“独立”

张伟指出，现行《药品注册管理办法》《中药注册管理专门规定》以及《中药注册分类及申报资料要求》已经为天然药物的注册管理预留了制度空间，关键在于如何在不改变现有框架的前提下，差异化执行、精准落地。

张伟认为，当前法规已明确天然药物属于中药1.2类创新药，定义为现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。他引用三条关键依据：《药品注册管理办法》第4条将药品按中药、化药、生物制品分类注册；《中药注册管理专门规定》第77条明确天然药物药学质控可参照该规定，但创新药仍需至少一个III期试验确证有效性；《中药注册分类及申报资料要求》将1.2类定义为单一动植物或矿物提取物及其制剂。“法规已给出了“现代理论加天然来源”的定位，但审评实践还停留在复方逻辑，现在要做的不是推翻重来，而是在框架内差异化执行。”张伟说。

在研发和审评引导方面，张伟提出要在法规框架内做到松绑和支持。他强调要明确区分中药复方与天然药物的研发路径，认为天然药物应该走现代医学主线，不要硬套中医理论、性味归经、君臣佐使。他建议天然药物允许成分明确，无论是有效部位还是单体，靶点清晰，具备现代药理机制，瞄准西医适应症和客观临床终点。张伟认为，两类产品逻辑不同，不能共用同一套评价标尺。

在此基础上，张伟认为应在现有框架下制定天然药物专属的技术指南。在药学方面，不强制单体纯度达到90%以上，允许有效部位如总黄酮或总生物碱配合指纹图谱、多指标定量和生物活性整体质控。他说：“不要用化药的单体思维去卡天然药物。批次一致性可以通过GAP基地、固定采收期和工艺参数锁定来控制，不必追求含量绝对均一。在毒理方面，已知安全的提取物可以豁免部分重复毒理。在临床方面，适应症直接写西医疾病，终点用客观指标如血压、血糖或肿瘤缩小，中医证候仅作为可选的次要终点。II期临床可以采用适应性设计或富集设计，突破性品种II期阳性就能支持III期简化。”

他建议重点支持重大疾病、罕见病、临床急需、作用机理基本明确的天然药物。对于已上市的天然提取物如银杏叶、丹参的新适应症开发，可以简化非临床研究并桥接临床数据。他说，对于老药新用，因证据链相对成熟，应该给政策红利。

在注册管理优化方面，张伟指出，目前1.2类和复方混在一起，审评思维容易打架，建议在中药创新药项下单列一个“1.2天然药物”亚类，明确无需中医理论，简化申报资料目录，减少中医理论和文献综述等模块。审评团队以天然药化、药理学和临床药学为主。

他进一步建议设立天然药物专属审评通道。CDE可内设天然药物审评组，专人专审。同时推行研审联动，通过pre-IND沟通、I期会议和III期前确认，提前解决关键问题，减少发补。在时限上要大幅压缩，优先审评品种不超过12个月，普通品种不超过24个月。

最后，张伟给出了明确的短中长期落地路径。短期目标是在零到一年内，发布天然药物研发与审评指导原则试行版，CDE成立专门审评小组，开通优先审评绿色通道。中期目标是1到3年内，单列天然药物亚类，建立独立审评标准，简化申报资料，完善研审联动与滚动提交机制。长期目标是在3到5年内，推动天然药物从中药大类中独立出来，与中药、化药、生物制品并列，对接FDA植物药和EMA传统草药标准，实现中外研究数据共享和互认。

“审评部门主要做好四件事：分类差异化、审评专业化、技术适配化、流程高效化。消除中医理论强制要求的误解，建立专属审评通道，用现代药学标准评价，配套产业与医保支持，天然药物的创新活力就能真正释放出来。”

香港生物医药创新协会会长卢毓琳教授从国际视角补充了监管路径的观察。他指出，全球范围内对天然药物的监管路径都在加强。美国FDA植物药路径承认整体混合物即为活性药物成分，允许以指纹图谱和生物活性测定代替传统的单一结构解析；欧洲 EMA 在传统草药注册框架下，允许以长期的传统使用历史替代部分常规临床有效性证据；日本PMDA固定复方列表为经典名方提供快速通道。中国NMPA近年推行的中药及天然药物审评体制改革，特别是针对“古代经典名方”的政策创新，正是致力于为天然药物开辟符合其自身规律的专属通道，这与国际上尊重历史临床经验、实施错位监管的科学趋势是高度一致的。

澳门大学药品监管科学研究中心主任胡元佳教授认为，要推动天然药物高质量发展，除了科研投入，更要建立与天然药物特点相适应的注册管理和技术评价体系。天然药物的监管逻辑，可探讨逐步转向以来源可追溯、成分相对明确、质量稳定可控、作用靶点或机制有科学依据、临床证据扎实为核心的评价模式。

中国工程院院士、美国医学科学院（NAM）院士、欧洲科学院（AE）院士刘德培也期待国家药监局能研究制定一套与其科学内涵相匹配的独立、完善的天然药物监管评价体系。让我国在天然药物这一优势领域能培育出更多具有全球影响力的原创成果，切实把医药创新发展的命脉牢牢掌握在自己手中。

张伟强调，注册只是整个链条中的一个环节。要大力发展天然药物，必须打通从研发到产业化的全链条。他说，天然药物发展不能只盯着注册，研发是源头，注册是门槛，产业化是根基，国际化是目标，这四个环节环环相扣，缺了任何一环都走不远。

“中国医药产业是给一点政策的阳光就灿烂。2015年的药监改革直接推动了中国Biotech的崛起。虽然审评审批、医院准入和医保支付只是整个产业链中的一个环节，但如果现有政策足够给力并形成强大合力，中国生物医药产业必将获得更快、更大发展。”宋瑞霖说。

为天然药物培养成长的国内“土壤”

与会专家深入讨论了天然药物的出海。

路孔明认为，不应只想着“中药出海”，而 “应遵循西药的思维来做天然药物，按照美国FDA的指导原则去审评”。 “要保证药材、成分和制剂的一致性，符合国际规范，这才是出海的前提。”

天士力复方丹参滴丸出海FDA的历程为此提供了深刻的启示：FDA要求的是明确的活性成分、可控的质量标准、可重复的循证医学证据，这些恰恰是天然药物研发的核心。这意味着，中国来源的药物若想走向世界，就必须按照现代制药和循证医学的思路来研发，而不是固守在传统理论的框架之内。

由此引出关键问题：如果国内在科研、注册、医保等方面都不能为天然药物提供清晰、可预期的制度环境，企业凭什么有信心去投入海外申报？

路孔明对此深有体会，他认为，天然药物的临床价值需通过严谨的循证研究来证明，而这要从源头开始设计：药材基原是否稳定、提取工艺是否可控、临床试验是否严格按照GCP规范执行、主要终点是否采用国际公认的客观指标。这一切，都需要在国内有一套与之匹配的制度支撑。“没有国内土壤，就没有国际的果实。”

在医保支付方面，专家们也指出了当前的不合理之处。张伟建议医保目录中天然药物单独分组，不与中药复方直接比价，而是按现代药物的临床价值定价，基药目录优先纳入成分清晰、疗效确切、安全可控的天然药物。

路孔明认为，天然药物进医保遇到了很大障碍，医保应该与药监部门合作，用药事经济学的标准来评估药物的价值。“不能因为天然药物被归为中药，就用一套不合适的标准来卡它。”他建议建立天然药物相对独立的分类与评价制度，构建以药学、药理、临床专家为主导的评审机制，探索价值评估与支付试点。

胡幼圃教授同样强调了医保支付标准的重要性。他指出，若医保支付价格过低，无法给予投资者合理回报，产业便无法形成“研发、审批、支付、回报”的良性循环。天然药物已采用现代医学标准进行临床试验，其医保支付标准理应与化学新药相同，而不应与疗效证据相对薄弱的传统中成药等量齐观。

陈珊建议在支付方面由机械的类别导向转向更加科学的“临床价值导向”支付政策，针对天然药物新适应症的改良型新药，应尽快建立与创新药等同甚至更优的医保准入与支付政策支持。

陈珊认为，未来5到10年，中国天然药物最有望在三大领域实现全球引领：一是代谢相关疾病，如多囊卵巢综合征、肥胖、糖尿病并发症、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎等；二是抗衰老；三是退行性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病等。对于有志于此发展的中国企业，她建议中国企业立足源于中医药的天然药物，做真正的原创新药，从跟跑、并跑到领跑，引领全新的自主定义的竞争赛道。

科技赋能：人工智能与“分子群”的新机遇

科技的发展正在为天然药物研发带来新的机遇。中国工程院院士蒋建东提出未来应朝着以“分子群”和“复杂系统”理论为核心的高级阶段迈进。他强调，源于中药的创新药物是中国医药研发的显著特色。通过融合中西医学科智慧，开展以分子群为基础、以“负熵为靶”的原创药物研发，有望成为中国在全球医药创新领域开辟的新优势赛道。

中国药科大学校长郝海平指出，我国医药产业同质化竞争问题仍较为突出，亟需探索属于自己的药物研发新道路，他呼吁建立一套契合天然药物自身属性、能够有效引导“中国方案”的监管与审评制度，从而从源头激发产业创新活力。

澳门科技大学副校长姜志宏提出了“中药暗物质”这一创新概念，意指中药中那些含量极微、难以常规检测却具备极高生物活性的成分群体。对此类成分的深入发掘与研究，不仅有助于从科学层面深化对中药“君臣佐使”等传统理论的阐释，更能为发现全新药物作用靶点、创制突破性新药开辟全新方向。

卢毓琳认为，现代生物医药科学的新理念、新策略与新技术，正在驱动全球天然药物开发经历一场前所未有的现代化变革。这场变革的核心，是推动天然药物从传统的“经验驱动”跨越至现代的“数据驱动”。其最直观的体现，在于人工智能与多组学技术的深度融合。香港科技大学中药研发中心正依托学校在全球领先的人工智能科研实力，积极推进“AI +天然药物”的前沿转化研究。这不仅能加速天然药物的科学化与精准化进程，更将为香港在北部都会区构筑全球植物药“香港标准”提供不可或缺的底层算法与智力支撑。

北京共识：两岸四地凝聚的行动纲领

经过充分讨论，会议形成了《海峡两岸暨港澳天然药物创新发展（北京）共识》。共识明确指出，天然药物作为连接传统中药与现代药物的关键桥梁，是我国医药原始创新的重要路径与优势赛道。建议推动监管科学创新，加快构建与天然药物特点相适应的注册管理制度和技术评价体系，强化医保准入、临床使用、价格形成等对天然药物的支持作用；坚持系统思维，整合两岸暨港澳的优质资源与中医药理论这一中华民族的共同财富，建立以临床价值为导向的协同创新体系；呼吁各界扎实开展高质量循证研究，夯实科学基础并与国际规范接轨，共同推动天然药物出海。

共识具体提出了三点建议：一是将天然药物作为我国药物原始创新的发力点，使之成为中国医药创新实现全球突破的优势赛道；二是呼吁国家药监局在现有药品注册管理体系基础上，加快构建与天然药物特点相适应的注册管理制度和技术评价体系，同时呼吁国家卫健委和医保局在制定基本药物目录和医保目录时将天然药物作为单独分类予以遴选；三是整合两岸暨港澳优质资源，着力强化天然药物协同创新体系建设。

宋瑞霖在总结时说的一番话，或许最能概括这次会议的核心。宋瑞霖说，我们强调天然药物应当有独立的制度地位，并非要让它“闹独立”，而是因为如果不这样做，中药就无法成为“源头之水”，中国医药创新也就无法走出一条不同于西方的独特发展道路。跳出“非中即化”的二元对立，给予天然药物一个清晰、独立、符合其科学本质的身份，这不仅是对一个产业的解放，更是中国医药走向全球创新的关键一跃。

（台湾、香港、澳门专家探索在天然药物领域方面的实践，见本期另一篇文章）

编辑 | 姚嘉

yao.jia@PharmaDJ.com 

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