• BD交易中最致命的错误，不是“买贵了”，而是“该问的问题没有问”。
• 尽调不能只看疗效数据，必须穿透至安全性本质未写入合同的风控预案，等于没有预案。
• olmutinib的溃败并非毫无征兆。早在2005年，第一代EGFR-TKI就已报道过致死性TEN病例。
• 药物警戒不能只坐在办公室里收报告，必须延伸到院外。
特约撰稿｜彭晓雯
创新药赛道的授权、收购等BD交易，已成为Biotech万众瞩目的资本大戏，动辄数亿乃至数十亿美元的合作，常常勾勒出管线价值爆发的蓝图。但光鲜的交易背后，潜藏着极易被从业者忽略的致命隐患：大多数企业评估候选药物时，目光死死锁定ORR、PFS等亮眼疗效数据，却选择性淡化、甚至刻意回避对致死级严重不良反应的深度核查。与此同时，临床开发端的药物警戒体系流于形式。
韩美制药olmutinib项目因隐瞒致命皮肤毒性、安全尽调缺位，接连劝退勃林格殷格翰、再鼎医药两大合作方。而纵观全球医药产业，不止韩美制药olmutinib项目，还有艾伯维斥资58亿美元收购Rova-T、吉利德49亿美元并购magrolimab管线两起重磅交易，也均因买方尽调过度迷信早期小样本乐观数据，未充分验证疗效稳定性与隐蔽安全风险，最终在III期临床折戟，分别产生数十亿美元巨额资产减值。
本文作者以韩美制药的olmutinib作为典型案例完整复盘，拆解临床药物警戒与BD医学尽调两大风控底线，以期为创新药研发与商务合作提供可落地的行业警示。
交易始末：从明星分子到烫手山芋
2015年，对于韩国韩美制药而言，是风光无限的一年。其研发的第三代EGFR-TKI olmutinib（奥姆替尼）的I/II期临床试验数据，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的亮眼登场，吸引了全球制药巨头的目光。截至当时，试验共入组76例患者，其中34例T790M阳性患者的ORR高达约58.8%，且早期未报告严重的剥脱性皮肤毒性，安全性可控 [1,2]
2015年的7月到11月，勃林格殷格翰和再鼎医药先后与韩美制药签署了授权合作协议，获得olmutinib在韩国以外的开发与商业化权益 [1,3]。根据与勃林格殷格翰的协议条款，韩美获得5000万美元首付款，并有资格获得高达6.8亿美元的里程碑付款，外加未来净销售额的分层两位数royalties（销售提成） [4]。
顺便说下，该药物在2016年5月17日被韩国药监部门基于II期试验数据有条件批准上市（批准条件之一是上市后，继续完成III期研究）。一切看起来进展顺利。
然而，命运的转折来得猝不及防。
2016年9月30日，就在勃林格殷格翰签约后仅14个月，韩国食品医药品安全处（MFDS）发布安全警示，指出：在III期试验730例接受olmutinib治疗的患者中，发现了3例严重致死性皮肤不良反应——2例中毒性表皮坏死松解症（TEN，其中1例死亡）和1例斯蒂文斯-约翰逊综合征（SJS），受试者也发生了死亡[5,6]。
2016年9月30日，勃林格殷格翰宣布终止与韩美的合作，退还全部权益 [5,6]。
再鼎医药原计划于2017年在中国启动III期临床试验。然而，在韩国药监部门发布该药的安全性警告后，中国药审中心（CDE）随即获悉此事，并要求再鼎医药就安全性问题作出书面解释。经评估，再鼎医药最终决定放弃在中国的III期试验，并于2018年3月将该药的中国权益退还韩美制药。随后，韩美宣布彻底停止olmutinib的进一步开发 [6]。
交易为何失败？药物不良风险真的无法预见和管控？
olmutinib的溃败，核心原因无疑是SJS/TEN这类严重皮肤不良反应的爆发。但一个更深层的问题是：这种严重皮肤不良风险真的无法在BD交易时查明或预见，以避免交易的失败吗？
要回答这个问题，需要拆解成两个层面。
首先，BD签约时能否预见？答案是可以推演，但很难“完全看见”。
必须承认，2015年7~11月，韩美与勃林格殷格翰和再鼎进行BD签约时，那几例致死的SJS/TEN事件尚未形成统一明确的诊断或监管机构级别的药物安全信号[7-11]。2015年该药在试验期间发生了部分严重病例，被归类为SJS/TEN谱系事件[8]。
毕竟，新药早期试验仅仅76例，这类发生率在0.1%~1%级别的罕见不良反应，在小样本中不大可能暴露出来。从这个意义上说，两家公司在签约时“看不到”这些事件，是事实。
但是，“看不到”不等于不可以推演和不可以预防。
2015年，BD医学尽调团队手中已有预警信号。因为尽调不能只看“眼前手头已有的数据汇总表”，更要看“历史和靶点的潜在规律”。
信号一：同类靶点的历史前车之鉴。
早在2005年，第一代EGFR-TKI吉非替尼（Gefitinib）就已报道过致死性TEN病例[12]。2009年，厄洛替尼（Erlotinib）也被报道引发SJS，且此后FDA和各国监管机构相继在药品说明书中增加了SJS/TEN的安全警告 [13]。
这些文献在2015年之前已公开发表多年。它们传递了一个清晰的信号：SJS/TEN是整个EGFR-TKI药物家族（Class Effect）理论上都无法完全摆脱的“影子毒性”。因为：EGFR（表皮生长因子受体）在人体的表皮细胞、角质形成细胞中大量表达。抑制EGFR会直接破坏皮肤屏障，引发炎症。而SJS/TEN则是由药物特异性激活了T细胞，导致角质形成细胞大面积凋亡，这个是皮肤毒性的机理。
信号二：共价不可逆抑制剂的底层结构风险
olmutinib属于第三代EGFR-TKI，其分子结构中引入了丙烯酰胺片段，使其成为一种共价不可逆抑制剂。
2014年，Galvão VR等人在《免疫与过敏临床杂志》上发表的《T细胞介导的抗肿瘤药物超敏反应》也指出：抗肿瘤小分子靶向药引发SJS/TEN的免疫学本质——药物或其代谢产物作为“半抗原”，触发了细胞毒性T细胞（CTL）以及自然杀伤（NK）细胞释放颗粒溶素（Granulysin），会导致皮肤大面积剥脱。它提示BD尽调人员，小分子TKI的结构稳定性及其中间代谢产物，必须进行严苛的免疫毒性评估，特别是皮肤大面积剥脱的风险会致死，需要评估和审慎分析 [14]。
换言之，2015年以前的文献虽然没有直接预言“olmutinib会引发SJS”，但它提供的通用毒理学原理，足以让任何一个警觉的医学尽调团队对共价EGFR-TKI的免疫皮肤毒性风险产生高度警惕。
假如当时两家license-in买方的医学尽调团队能提前多问一句：“若大样本中出现特异质免疫皮肤毒性，方案中是否有救治预案？临床医生能否及时区分普通皮疹与SJS？”那么，后续的不良反应事件“或许”就能避免，交易也能继续推进。
其次，临床试验中能否预防和控制致死性皮肤不良反应？
答案是，院外场景下的“算法”必须升级。
对于EGFR-TKI等高皮肤毒性药物，皮疹的发生率高达30%~50%，但大多数是轻度，严重性高的皮疹是少数，绝大多数并非致死性SJS/TEN。所以，当受试者发生皮疹时，不应一概永久停止试验用药，否则试验很难持续进行来最终验证其疗效；但若出现SJS/TEN警示征象（如发热、皮肤疼痛、黏膜受累、眼部症状、水疱或表皮剥脱），则应立即停用疑似致病药物、紧急评估并开启治疗。[15-18]
SJS/TEN是一种特异质的反应。患者在用药后可能突然爆发、进展极快，从早期轻微皮肤症状到全身黏膜剥脱，危及生命可能只需48小时。
回到韩美olmutinib的I/II/III期试验情境中，他们招募的受试者并非长期住院，而是以门诊口服给药+定期随访为主。这意味着，当患者在院外出现早期轻微症状时，一线临床医生根本不在现场，而且在韩美制药I/II期试验开始时，研究者手册和临床方案中，并没有把 SJS/TEN 列为“特别关注不良事件（AESI）”。这意味着一线的PI在患者刚出现轻微皮疹或黏膜溃疡时，可能只是当作普通的EGFR-TKI常见皮肤不良反应来处理，没有在第一时间永久停药并使用大剂量激素或免疫球蛋白干预。而患者自己往往把早期皮疹误认为“普通药物反应”或“感冒”，等到症状严重时才就医，宝贵的干预窗口就此错过。
这种情况下的药物安全风险到底应该怎样管控才有效呢？一套可行的医院外皮肤毒性管理，根据国际上的优良实践应这样进行：第一，强制患者教育并配发随身预警工具。 第二，建立24小时紧急响应热线与“立即停药”指令。第三，预先建立皮肤科急诊绿色通道与转诊协议[15]。
这套“院外预警—即时停药—远程初筛—急诊转运—专科救治”的完整闭环，必须作为试验方案的独立附件写入BD合同，并由买方（licensor），比如本案中的韩美制药，来承担全部实施成本。
如果这些风险缓解措施（Risk Mitigation Strategy）能够作为硬性条款写进交易合同或者前置到临床方案中，或许整个项目的结局，以及那几位受试者的命运，都会完全不同。
可能以上所有这些，依然无法阻止第一例SJS症状的出现——因为特异质反应的偶发性决定了它难以被100%预判。但是，绝对有极大的概率阻止该症状恶化为“致死病例”，从而保住药物的“临床生命”，避免后面数十亿美元的交易由于安全性踩雷而彻底溃败。
不过，韩美最终决定停止开发这个药物的原因还有商业背景上的考虑：2015年11月，美国FDA加速批准了同属于第三代EGFR-TKI药物osimertinib（奥西替尼，泰瑞沙）。2016年２月，泰瑞沙在欧洲批准上市，2016年5月，韩国才批准olmutinib上市。所以，olmutinib上市已经比对手晚一步了。另外，阿斯利康竞争产品泰瑞沙安全性明显更好，没有出现引发监管危机的致死不良反应。此外，olmutinib在疗效上也并没有明显优于竞争产品泰瑞沙。当市场上已经有一个优秀竞争药物存在的时候，olmutinib还有致死性风险，哪怕这个风险概率极低，商业上也是致命的。
留给BD人、临研医学与PV人的启示
olmutinib的故事告诉我们：在BD交易中，最昂贵的错误，往往不是“买贵了”，而是“该问的问题没有问”。医学尽调团队的核心价值，正在于用科学文献构建风险推演框架，将那些尚未发生但可能发生的致命隐患，提前转化为可执行的风控条款。这才是BD交易中真正的专业护城河。
复盘这起案例，以下三点教训尤为深刻：
首先，对BD人而言，医学尽调不能止于数据汇总表，必须穿透至风险本质。
BD交易的医学尽调绝不能只停留在疗效报表的表面，不能仅依赖ORR、PFS等光鲜数据做出判断。必须深挖全部安全性原始数据，追溯同类靶点的历史不良事件文献，对候选分子的结构特征进行毒理学推演。否则，终将为遗漏的风险付出天价代价。记住：签约时看不到的风险，不等于不存在的风险；未写入合同的风控预案，等于没有预案。
其次，对临床研究医学团队而言，试验设计阶段就要与未知风险赛跑。
从事临床研究的药企医学团队，在试验方案设计阶段，就应系统检索同类药物已发表的严重不良事件文献，充分预估自身试验药物可能存在的未知安全性风险。特别是对于SJS/TEN这类进展迅猛、致死率高的特异质反应，必须前瞻性地将其列为“特别关注不良事件（AESI）”，并在研究者和患者手册中明确分级处置流程。将尚未发生但可能发生的致命高风险，扼杀于试验方案设计阶段，而非等到病例出现后再被动应对。
第三，对药物警戒（PV）团队而言，预警机制必须延伸到院外场景。
新药研发全程的药物警戒工作需慎之又慎。对于可早期干预的致命不良事件，PV团队不能仅满足于被动接收病例报告，而应主动搭建从患者教育、24小时应急热线、停药指令到急诊绿色通道的全链条院外预警体系。一旦出现警示征象，确保一线医生和患者能在第一时间识别、停药、转诊。标准化分级管控流程与及时处置上报机制，是从源头规避死亡悲剧的最后一道防线。
olmutinib项目的结局令人惋惜，不仅因为这场溃败原本有机会通过更严谨的尽调、更前瞻的方案设计和更完善的PV体系来避免或减轻，更因为几名受试者为此而失去了宝贵的生命。在创新药BD交易越来越火热、交易金额越来越庞大的今天，医学尽调与药物警戒已不再是支持性功能，而是决定交易生死、管线成败的核心战略能力。
希望这个案例，能成为行业的一面镜子。
参考文献
1. Park K, Lee JS, Han JY, et al. First-in-human phase I/II study of HM61713 in patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer who failed prior EGFR TKI therapy. J Clin Oncol. 2015;33(15_suppl):8084.
2. Park K, et al. Updated safety and efficacy results from phase I/II study of HM61713 in patients with EGFR mutation positive non-small cell lung cancer who failed previous EGFR-TKI. J Clin Oncol. 2015;33(Suppl):Abstract 8084.
3. Zai Lab and Hanmi Pharmaceutical execute license agreement to develop novel EGFR targeted therapy for lung cancer in China. BioSpace. 2015 Nov 23.
4. Boehringer Ingelheim enters into exclusive license agreement with Hanmi Pharmaceutical to develop 3rd generation EGFR targeted therapy in lung cancer. BioSpace. 2015 Jul 28.
5. Deaths lead Boehringer Ingelheim to cancel $730 million cancer deal with Hanmi Pharma. BioSpace. 2016 Sep 30.
6.Hanmi Halts Olmutinib Development After Alliances Crumble. Citeline. 2018 Apr 17.
7.Hanmi charged for belated reporting of new lung cancer drug side effect [Internet]. Biopharma Dive. 2017 Apr 18. Available from:
https://www.biopharmadive.com/news/hanmi-charged-for-late-reporting-of-fatal-side-effect/440627/
8.Boehringer returns olmutinib rights to Hanmi [Internet].BioCentury. 2016 Sep 30. Available from:https://www.biocentury.com/article/277797/boehringer-returns-olmutinib-rights-to-hanmi
9.Hanmi hit over failure to disclose olmutinib cancer trial side effect [Internet]. FierceBiotech (Ben Adams).2017 Apr 17. Available from:
https://www.fiercebiotech.com/biotech/hanmi-hit-over-failure-to-disclose-olmutinib-cancer-trial-side-effect
10.Hanmi charged for failure to report patient death in clinical trial [Internet]. BioPharma Dive. 2017 Apr 18. Available from:
https://www.biopharmadive.com/news/hanmi-charged-for-failure-to-report-patient-death-in-olmutinib-study/440627/
11.Olmutinib. Wikipedia [Internet]. Available from:https://en.wikipedia.org/wiki/Olmutinib
12. Chou M, Wu YH, Tsai PY, Chien WH. Toxic epidermal necrolysis induced by gefitinib. J Clin Oncol. 2005;23(13):3141-3143. PMID: 15860879.
13. Borrás-Blasco J, Navarro-Ruiz A, Casterá MD, de la Rubia A, Chinarro S. Stevens-Johnson syndrome associated with erlotinib. Tumori. 2009;95(3):398-400. PMID: 19606997.
14.Galvão VR, et al. T-cell-mediated hypersensitivity reactions to antineoplastic agents. Immunol Allergy Clin North Am. 2014;34(3):625-644.
15. Hanson A, Hampson L, Evely J, et al. Co-production of the ‘My SJS Passport’ to support survivors of Stevens–Johnson syndrome post-diagnosis and beyond: a proof-of-concept study. Clin Exp Dermatol. 2025;50(8):1542-1550. DOI: 10.1093/ced/llaf088.
16. PMDA. 医药品医疗机器综合机构からの医药品适正使用のお愿い No.9. 2012年4月. Available at: https://www.pmda.go.jp/files/000144829.pdf
17. Garcia-Doval I, LeCleach L, Bocquet H, Otero XL, Roujeau JC. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: does early withdrawal of causative drugs decrease the risk of death? Arch Dermatol. 2000;136(3):323-327. PMID: 10724200.
18. 日本皮肤科学会. 重症多形渗出性红斑 スティーヴンス・ジョンソン症候群（皮肤粘膜眼症候群）・中毒性表皮坏死症诊疗ガイドライン补遗2025. 日本皮肤科学会杂志. 2025;135(4):701-714.
作者简介
彭晓雯，新药研发药物警戒(PV)和质量保证QA稽查资深人士，20年全球前十药企和CRO经验，擅长PV深度稽查、PV质量风险管理、CRO稽查、如何做好临床试验及医学监查等。曾就职赛诺菲、罗氏、GSK、再鼎医药、吉利德、康德弘翼等，并担任吉利德中国区PV负责人和罗氏亚太区PV QA战略负责人等高管职务。现为北京信安佳康医疗科技有限公司资深PV和QA顾问，公众号“临研雯姐 ”主理人。
工作邮箱：pengxw@pving.com
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编辑 | 毛冬蕾
mao.donglei@PharmaDJ.com
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