近日，恒瑞医药创新药HRS-4642联合化疗用于KRAS G12D突变的晚期胰腺癌1b/2期研究再获国际认可。继2025年ESMO会议以口头报告形式公布初步研究结果[1]后，该研究全文于近日发表于国际顶级医学期刊《Nature Medicine》（IF：52.5）[2]。
这是一项由上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授、崔玖洁教授团队开展的研究。临床数据显示[2]，HRS-4642联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨在KRAS G12D突变的晚期胰腺导管腺癌患者中，展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性及可控的安全性。这标志着KRAS G12D靶向治疗已由早期概念验证阶段，推进至一线治疗的确证性临床开发阶段，为这一高度难治、KRAS依赖显著的瘤种提供了新的研发方向与临床探索空间。
研究发表于Nature Medicine
研究背景
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一[3]。胰腺解剖位置深，胰腺癌起病隐匿，绝大多数患者初诊时即处于晚期或转移性阶段，错失了根治性手术切除的机会[4-6]。白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨（AG方案）是晚期PDAC的一线标准治疗选择之一[7,8]，尽管该方案相较单药吉西他滨带来了一定的生存改善，但几乎所有患者都会出现获得性耐药，长期生存获益仍极不理想[9]。针对这一现状，临床迫切需要更为有效的治疗策略，特别是基于疾病潜在分子驱动机制的精准治疗。
PDAC中KRAS突变检出率高达90%，是实体瘤中KRAS依赖最为突出的瘤种，其中KRAS G12D突变约占40%[10]。尽管KRAS突变的促癌作用早已确证，但由于KRAS蛋白表面缺乏可结合的口袋结构，且该蛋白与其天然配体具有极高的亲和力，因此长期以来被视为“不可成药”靶点[11-13]。
HRS-4642是由恒瑞医药自主研发的KRAS G12D抑制剂，采用脂质体纳米递送系统，赋予了其独特的药代动力学与药效学特征，具有提高药物在靶部位累积、实现持续释放、降低全身毒性并提高疗效的潜在优势[14]。该产品也是全球首个公布在PDAC初治患者中具有临床疗效数据的靶向KRAS G12D突变的药物，在携带KRAS G12D突变的实体瘤患者中已展现出确切的抗肿瘤活性[1,15]。
研究设计
本研究为一项多中心、单臂、开放标签的1b/2期临床试验（NCT06520488），旨在评估HRS-4642联合AG方案在KRAS G12D突变的晚期胰腺癌患者中的安全性与有效性。
在1b期剂量递增阶段采用贝叶斯最优区间设计（BOIN），预设了两个剂量组。AG方案给药方式为：白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m²联合吉西他滨1000 mg/m²，均于每3周周期的第1天及第8天静脉滴注。
1b期主要终点为安全性、剂量限制性毒性（DLT），2期主要终点为客观缓解率（ORR）。
研究设计
1.入组与基线特征
31例携带KRAS G12D突变的PDAC患者成功入组。入组患者中，1例曾接受过系统性治疗，30例为初治患者。31例患者均接受了研究规定的治疗方案，其中4例患者纳入1b期（剂量递增/探索阶段），疗效扩展阶段继续入组27例初治患者。
患者中位年龄为63.0岁，男性占51.6%。在体能状态方面，90.3%患者东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为1分，其余9.7%为0分。大多数患者（87.1%）伴有远处转移，最常见的转移部位为肝脏（61.3%）和远处淋巴结（45.2%）；剩余4例患者（12.9%）为局部晚期。
2.耐受性与2期推荐剂量（RP2D）
1b期剂量递增阶段，起始剂量水平（HRS-4642 500 mg 第1天+1200 mg 第8天，联合AG方案）共入组4例患者（1例经治，3例初治）。在21天的DLT观察窗内，未观察到剂量限制性毒性。疗效方面，2例（50.0%）达到部分缓解（PR），2例达到疾病稳定（SD）。基于安全性、耐受性及药代动力学（PK）数据的综合获益-风险评估（Integrated Benefit-Risk Assessment），安全监查委员会（SMC）审议决定将该起始剂量（500 mg 第1天+1200 mg 第8天，每3周一次）确立为RP2D。
3.疗效
共入组30例晚期1线治疗的胰腺癌受试者，接受HRS-4642联合AG治疗，共有29例受试者接受至少一次肿瘤评估，确认的ORR为63.3%（95% CI：43.9%–80.1%），疾病控制率（DCR）为93.3%（95% CI：77.9%–99.2%）。29例可进行靶病灶评估的患者中，28例（96.6%）观察到肿瘤退缩。19例肿瘤缓解患者中有12例持续缓解中，中位缓解持续时间（DoR）为11.9个月（95% CI：9.7–尚未达到）。9个月DoR率为83.0%（95% CI：55.9%–94.2%）。
表1. （确认的）肿瘤缓解
11例患者（36.7%）发生无进展生存期（PFS）事件；中位PFS为13.1个月（95% CI：12.0–尚未达到），6个月和12个月PFS率分别为89.4%（95% CI：70.6%–96.5%）和68.7%（95% CI：45.8%–83.5%）。6个月和12个月总生存（OS）率分别为93.3%（95% CI：75.9%–98.3%）和83.3%（95% CI：64.5%–92.7%）。
图1. 肿瘤疗效的瀑布图（左）和泳道图（右）
图2. DoR
图3. PFS
图4. OS
4.安全性
安全性方面，无患者发生因不良事件（TRAEs）导致的治疗中止。
研究总结
作为胰腺癌中占比最高的分子亚型，KRAS G12D突变人群存在巨大的未满足临床需求。HRS-4642联合AG方案在KRAS G12D突变的晚期一线PDAC患者中，展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性及可控的安全性。值得注意的是，该研究入组人群多伴有基线ECOG体能状态评分1分（90.3%），代表了疾病负荷相对较重的患者群体，在此类难治性人群中观察到的临床获益尤为难得。
目前，HRS-4642注射液联合吉西他滨和紫杉醇（白蛋白结合型）用于携带KRAS G12D突变的晚期或转移性胰腺癌一线治疗已被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单。旨在确证HRS-4642联合方案临床价值的Ⅲ期注册研究（NCT07232875）也正在进行中，有望为这一难治性患者群体提供新的治疗方案。
参考文献：
[1] Wang, L., et al. HRS-4642 Combined with Gemcitabine and Nab-paclitaxel in KRAS-G12D Mutant Advanced Pancreatic Cancer: A Phase 1b/2 Study . 2025 ESMO 2215O.
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