• GCGR信号阻断可能兼具改善糖代谢和保护男性生殖功能的双重价值；
• 完整的证据链证明，PFKFB3介导的乳酸生成是GCGR影响支持细胞功能和精子质量的关键环节；
• 以PFKFB3为靶点改善男性生育力下降，是新的干预方向和药物研发线索。
近日，国际期刊Journal of Translational Medicine发表了一项来自北京大学第三医院魏蕊教授团队的研究，揭示了一个出人意料的发现：治疗1型糖尿病的在研GCGR（胰高血糖素受体）拮抗性抗体药物volagidemab（Vola，REMD-477），在雄性小鼠中能显著提高精子浓度、改善精子运动能力。
来源|Journal of Translational Medicine网站
机制上，该药通过恢复睾丸中支持细胞（Sertoli cells）的代谢功能，为生精过程提供“营养支持”。其核心链路被概括为“GCGR–PFKFB3–乳酸轴”：
胰高血糖素作用于支持细胞，抑制了糖酵解关键酶PFKFB3，从而导致乳酸生成的减少、血睾屏障受损，最终妨碍精子生成。而GCGR拮抗性抗体恰好能解除这一抑制，恢复PFKFB3表达、乳酸产量和支持细胞功能，维护血睾屏障完整性。
魏蕊团队认为，通过调节支持细胞的糖酵解通路（尤其是PFKFB3），GCGR拮抗性抗体可能成为代谢相关男性不育的潜在全新治疗策略。
Vola由科信美德开发，是全球首个在美国完成1型糖尿病II期临床试验的GCGR拮抗性抗体，此次发现为其开辟了潜在的新适应症。科信美德CEO严海博士表示，将与监管部门进行沟通，尽快在男性受试者的临床试验中进行验证。
当降糖药遇上“生育难题”
魏蕊团队分别在1型糖尿病小鼠、自然衰老小鼠（18月龄）以及健康年轻小鼠的三种小鼠模型中检验了GCGR抗体的疗效。
具体结果显示，糖尿病小鼠经GCGR抗体治疗4周后，精子浓度提升了近80%（从约2070万/mL升至3785万/mL），快速前向运动率从1.6%跃升至12.8%，睾丸组织的氧化应激和细胞凋亡显著减少，生精小管的结构完整性也得到恢复。衰老小鼠的精子前向运动率和总运动率分别提升67%和65%，精子运动速度和活力全面改善。
更值得关注的是，在健康年轻小鼠（无糖尿病导致的睾丸损伤）中，GCGR拮抗性抗体治疗后也同样观察到精子浓度和运动能力提高。
魏蕊团队对此的解读是：胰高血糖素–GCGR信号不仅在糖尿病或衰老的病理状态下损害生殖功能，正常生理状态下也参与调节支持细胞代谢和生精能力——这提示GCGR抗体可能具有相对独立的生殖调节效应，其适应症或可拓展至糖尿病相关不育、年龄相关的精子质量下降，甚至部分缺乏明确代谢病因的男性精子质量异常。
为何会关注GCGR抗体对男性生育力的影响？魏蕊团队表示，从机制角度解释，胰高血糖素是一种感知禁食、低血糖与营养供应的内分泌信号，而睾丸是能量需求很高的器官，生殖细胞发育依赖支持细胞提供乳酸等代谢底物，这提示着调节胰高血糖素的信号在调控睾丸功能中可能发挥重要作用。
魏蕊教授指出，全球约35%至51%的男性糖尿病患者面临不育问题，“随着糖尿病年轻化，有生育需求的男性糖尿病患者日益增多，基于这一巨大的未满足临床需求，我们评估了GCGR单抗对糖尿病小鼠的生精功能的影响，并进一步将其扩展到了自然衰老小鼠以及正常健康小鼠中。”
机制解密：“代谢-生殖”连接轴
GCGR拮抗性抗体究竟是如何影响精子质量的？研究团队排除了其他可能，例如胰高血糖素并不直接影响精子自身活力，也不改变睾丸各类细胞的增殖。最终，研究团队将关键点落在支持细胞上。
支持细胞是睾丸中为发育中精子提供结构与营养支持的核心细胞，支持细胞通过糖酵解产生乳酸，而乳酸正是精子最重要的能量来源，从而形成了前文所提到的“GCGR–PFKFB3–乳酸轴”。
为验证该通路的必要性，研究团队又进行了两项关键实验：
一是在支持细胞里过表达PFKFB3，结果显示，可显著逆转胰高血糖素对支持细胞乳酸生成和血睾屏障相关基因表达的抑制作用；
二是在基因敲除小鼠中减少PFKFB3，结果显示在未额外给予胰高血糖素的情况下，精子质量也会下降。
这两项实验进一步证实了PFKFB3在支持细胞功能中的核心地位。
魏蕊团队表示，这项研究把“降糖药”和“男性生育力”这两个看似无关的领域联系在了一起，在全身代谢异常与睾丸局部生精微环境之间建立了一条新联系，GCGR信号阻断可能兼具改善糖代谢和保护男性生殖功能的双重价值，可直接探索GCGR 拮抗性抗体在改善男性生育力的临床应用。
尤其值得关注的是，研究通过完整的证据链证明，PFKFB3介导的乳酸生成是GCGR影响支持细胞功能和精子质量的关键环节，为探索以PFKFB3为靶点改善男性生育力下降，提供新的干预方向和药物研发线索。
意外拓展后的坚持
回到Vola的开发历程。它最初由严海在安进公司主导开发，后因公司研究重点转移而被搁置。直到2012年严海创办科信美德后，获得了安进公司的排他性全球授权，这一项目才被重启，而1型糖尿病甚至不是它的首选适应症。
让严海转变思路的，是Roger Unger教授提出的“双激素假说”，即血糖浓度由降糖的胰岛素和升糖的胰高血糖素共同调控。完全缺失胰岛素的1型糖尿病是验证这一假说的最佳条件。以此理论为基础，研究团队从动物实验起步，逐步推进至I期和II期临床试验。
至2022年，《自然-医学》发表了Vola治疗1型糖尿病的II期临床数据。研究入组79名胰岛素单药治疗不达标的1型糖尿病患者，结果显示：35mg组每日胰岛素用量减少7.59个单位（P=0.040），糖化血红蛋白（HbA1c）进一步降低0.53%（P=0.004）。这一结果在临床上首次验证了双激素假说，通过降低胰高血糖素通路的过度活化，治疗胰岛素单药不达标的1型糖尿病患者。
拓展阅读
根据科信美德官网信息，Vola目前处于针对1型糖尿病临床III期的准备阶段，另有一项联合低剂量GLP-1多肽治疗肥胖型2型糖尿病和肥胖症的II期临床处于准备阶段。
如今发表在Journal of Translational Medicine上的这项新发现，则在Vola降糖功能之外，为代谢相关的男性不育提供了一种全新的治疗思路。严海总结道，“代谢的稳态保证了生命的延续，自然也包括精子的生成。玉不琢不成器，要有脑洞大开的研究，才能得到意料之外、又在情理之中的发现。”
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
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