从三抗研发，谈边际效应（上篇）

过去二十多年，制药行业在研发上的投入越来越多，但投资回报率却在逐步下降——这就是著名的“反摩尔定律（Eroom's law）”。这个定律由Scannell及其同事于2012年提出[1]，它揭示了一个业界共识却难以正视的问题：为什么药物开发工具日益强大，整个行业的产出却跟不上投入呢？

在经济学里，这个现象叫做“边际效应”（又称“边际效应递减”）。简单来说，就像是在校生囊中羞涩时，几百块钱就够在路边喝酒撸串，带来无比的快乐；但这点儿钱在他们成为百万富翁之后就起不到任何作用。这也和加班时间越长，效率越低是一个道理。

从MNC到biotech，不少公司都布局了结合不同靶点的三抗，通常用于肿瘤或是自免适应症。大家核心的假设就是把已验证的靶点排列组合，以比相对应的双抗疗效更好为主要目标。可在我看来，大多数三抗及多抗的开发也遵循着边际效应的规律：立项时乍一看挺有道理，但开发中的挑战其实巨大无比。

理论上的获益难以让人信服

三抗立项时容易通过得益于其生物机制清晰——因为靶点都已经验证过，所以看上去风险较低。另一个不可忽视的优势是买卖时沟通简单易懂，连MNC不懂科学的高层都能一听就明白。

但是三抗比双抗更好的大前提是，有三个机制互补且任何一个单提出来都可以独挡一面的好靶点。而通常情况却是一将难求：如果说诸葛亮加上庞统是强强联合，再加上马谡，就是画蛇添足，败事有余。

由于联合疗法在癌症领域的普遍使用，很多人开口闭口协同机制，产生了1+1>2 是理所当然的错觉。但是临床试验设计一般只检验1+1是否大于1，不能作为协同机制的证据。数据表明，即使是在临床前模型中表现为协同效应的联合疗法，在临床中最好的情况也只是各自效应的累加而已［2］。

有的人会说，即便只是累加效应，也是蛮有吸引力的。但实际情况中，多抗或是联合疗法能达到效应叠加的几乎没有。道理很简单：即便A和B的机制完全不同，没有任何重叠，也有一部分病人，A对之有效，B也有效。由此推论，叠加的靶点/机制越多，增加的收益就越小（见下图）。

来源|作者制作

举一个简单（两款药物的联用）、严谨（同一临床试验中的比较）但不精准（联用而非双抗）的例子：强生的JNJ-4801是golimumab和guselkumab的固定剂量组合。在同一个溃疡性结肠炎临床试验（DUET）中，高剂量组JNJ-4801的临床缓解率为41.0%，显著高于golimumab（11.5%）, 但与guselkumab的数据（34.0%）并没有什么真正的差别 ( 下图中左图[3]）。

如果要加大联合/多抗疗法和单一疗法之间的差距，增加在头对头试验中赢出的几率，办法是减低每个单一疗法的效用，即把上图中每个圆圈都缩小，从而减小互相之间的重叠。办法之一是用更加严格的临床终点——但是监管机构接受的临床主要终点一般都是确认的，调整的可能不大；另外一个更可行的办法就是把分子用在后线治疗中，针对那些难治愈的患者（下图中右图）。这个策略虽然能让联合疗法看上去更有用，但是适用的患者数量却也减少了一半多。

来源|DDW2026[3]

同样道理，如果说根本的假设是三抗比对应的双抗更好，那要证明的概念并不是三抗有效用 (这是毋庸置疑的，但只是proof-of-activity而已），而是要拿出2+1>2的临床数据（这才是三抗比双抗好的proof-of-concept）。我自己还没看到直接对比三抗和双抗的临床试验，鉴于这种试验设计的高风险和高投入，估计今后见到的机会也比较小。更常见的是根据早期小样本的试验做间接比较，但如果入组病人基线不同，效应差距不是非常明显，那说服力也不大。

研发道路举步维艰

虽然三抗不一定比双抗更有效，但是三抗分子的复杂性带来的局限却是笃定的。

首先，设计及生产工艺的难度大大增加，每个靶点做单价还是双价，哪两个靶点做骨架，不同靶点是串联还是互相离远，怎样设计对各个靶点的亲和力才能最大限度地增加整体的有效性……这些重要的决定一开始就要做，但却没有多少数据来支持它们，只能凭设计者的感觉和经验。设计出来的分子还要保证能可靠地生产出来，稳定性、产量、聚合物、批次间的一致性，每一步都是巨大无比的挑战。

其次，设计生产出来的分子从药代动力学的角度很难做到完美。例子比比皆是：随着分子量的增大，组织渗透率呈指数级降低[4]，就是说我们辛辛苦苦制造的新型导弹根本运不到前线；分子长得越奇葩、越复杂，造成免疫原性的可能就越大，而且没有可靠的临床前试验来筛选并降低风险，只能在进临床的时候祈祷好运；靶点介导的药物消除（Target-mediated drug disposition，TMDD）常见于抗体，而三抗产生TMDD的几率就更大了，就是说，即便导弹运到前线，也有极大可能因为目标太大、太明显而被轻易中和掉。

最后，在临床试验中剂量的选择需要保持分子的暴露量，最大限度发挥有效性，但同时又要把毒性保持在可接受的范围，这就不是科学，而是艺术了。剂量探索的原则要和三抗产品的早期定位及目标人群挂钩，知道自己要解决的痛点是什么，可以接受的耐受性特征是什么样的，才有可能找到最佳平衡、最优解法。但是这个最优解法是不是比对应的双抗还好，那就不一定了。

来源|作者制作

用一张示意图来总结：随着靶点的增多，临床上的获益有可能呈线性增长，但开发复杂性则必然是呈指数增长的。如果针对的靶点越多，分子就越好，那拥有10个结合单元IgM抗体的IGM Biosciences早就成为江湖霸主了[5]。

任何事情都不能完全绝对化。在一些特定的条件下，某些三抗的立项还是有意义，值得一试的。下篇我来举几个例子分析一下。

资料来源：

[1]Scannell JW et al. Diagnosing the decline in pharmaceutical R&D efficiency. Nat Rev Drug Discov. 2012 Mar 1;11(3):191-200. Doi: 10.138/nrd3681.

[2]Hwangbo H et a. Additivity predicts the efficacy of most approved combination therapies for advanced cancer. Nat Cancer. 2023 Dec;4(12):1693-1704. Doi: 10.1038/s43018-023-00667-z.

[3]Abreu MT et al. Efficacy and safety of the first co-antibody therapy, JNJ-78934804, in patients with moderately to severely active 上篇ulcerative colitis refractory to systemic therapies. DDW 2026 presentation.

[4]Li Z et al. Influence of molecular size on tissue distribution of antibody fragments. MAbs. 2016; 8(1):113-9.

[5]Fierce Biotech (2022) Sanofi pulls IgM into dealmaking whirlwind, paying $150M upfront to form 6-target R&D pact. https://www.fiercebiotech.com/biotech/sanofi-pulls-igm-dealmaking-whirlwind-paying-150m-upfront-form-6-target-rd-pact

马昱 ，PhD，MBA。人在瑞士，做新药研发20年，既有在罗氏带领全球早期研发项目的经验，也有在中小生物科技公司涉猎广泛、独当一面的阅历。目前兼职做独立咨询，擅长从科学、开发和商业角度进行项目战略评估和研发指导，欢迎业界读者联系。邮箱：may.masolution@outlook.com