从三抗研发，谈边际效应（下篇）

上篇（点这里阅读）的主要观点是三抗在科学机制上简单明了，但开发时面临巨大的挑战，尤其是需要临床数据证明三抗比相对应的双抗更好的时候，就成了典型的高投入、高风险（且风险置后）的项目。

但在特定条件下，某些三抗的立项还是有一定意义的，大前提就是没有或者不需要和相对应的双抗头对头硬刚。下面我讲一下破局的思路，尤其是这几招对公司自身条件的要求。

立项的根本是针对未被满足的临床需求来寻找新的契机和解法。从这个角度来讲，最“好”的三抗项目应该是从双抗不能解决的问题着眼，而不是在双抗已经打赢的地方锦上添花。

DLL3xCD3x4-1BB三抗就是个很好的例子。给TCE加上一个共刺激信号，理论上确实有道理，因为4-1BB能进一步增强T细胞的激活及持久性，弥补普通TCE常见的T细胞耗竭问题。研究者通常引用CAR-T的例子来证明共刺激信号的作用不可缺少，并且已经通过临床概念验证。

但现实是，靶向DLL3和CD3的双特异性抗体tarlatamab已经在小细胞肺癌这个适应症上一骑绝尘：如果说2024年它刚获得FDA加速批准的时候还存在一线机会，那么现在这个窗口已经关闭。DeLLphi-304的数据坐实了tarlatamab在二线小细胞肺癌中的标准治疗地位，说明这个靶点、机制在这个适应症里，没有共刺激信号也能在二线患者里取得逼近一线的OS数据[1]。除非三抗在后线患者（尤其是tarlatamab治疗失败的患者）中亮出惊人的ORR（逼近ADC）或在安全性上有很大改善，否则，这时候再进临床和一个非常惊艳而且占尽先机的双抗掰手腕，几乎不可能获胜。即便药物获批不需要头对头的比较，DLL3三抗因下场太晚，也难以被广泛应用于早线治疗，取得商业上的成功。

双抗TCE在不少实体瘤里表现平平，常见的假设包括：肿瘤微环境的免疫抑制、T细胞浸润不足、抗原表达量低、靶点特异性不足（不够“干净”）。如果我做共刺激三抗，会倾向于选择那些在TCE中有一些效用、但整体效果差强人意的抗原和适应症；如果我手里现有一款安全性还不错的DLL3三抗（没有的就不要现在再下场了），我会选择专注在神经内分泌癌上——这里有尚未满足的临床需求，三款市面上的DLL3 TCE都有一点儿用但局限于高表达量的亚组[2]，目前的局面是双抗群雄逐鹿但胜负未分，这才是三抗有可能带来真正差异化的战场。

这是最常见、也是国人偏爱的一招，简单来说就是拼速度，卷死竞争对手。

在炎症性肠病里，TL1A是这两年最炙手可热的靶点，虽然目前还没有任何一款单抗获批上市，但这只是早晚的事儿；同时，TL1A×IL-23p19双抗已经有多个项目进入早期临床，而TL1A三抗项目也已经出现，还趁机IPO捞了一把。这个“全民混战”的局面给极少数公司提供了弯道超车的可能性。

在肿瘤领域，PD-1xVEGF双抗则是另一种情况：以ivonescimab为代表，这个双抗机制本身已经有不少数据，但这张饼的想象空间实在太大，全球有数十个同类双抗在研，谁能笑到最后还远远没有定论。这就是在PD-1xVEGF上叠加CTLA-4或者细胞因子的三抗想抢的机会窗口。

同理，在免疫重置方面，CD19xCD3双抗还停留在临床早期, 而对应的CD19xBCMAxCD3三抗已经准备进入人体试验了。

这招针对几乎已经验证的靶点拼速度，看起来容易，但潜在风险极大：如果上游的双抗（或者单抗）率先跑出压倒性数据，并且把战果在其他适应症中迅速扩大，之后的三抗就必须直接证明自己的差异化，因为整体局面水涨船高，数据也需要经得起更苛刻的审视；如果上游的双/单抗失败，那就有可能撼动整个三抗开发的理论基础，也许所有都要推倒重来。最近阿斯利康volrustomig和罗氏CD19xCD3铩羽而归的例子，就值得所有正在做类似三抗的团队深思。

即便早期数据积极，但如果自己的资本及临床开发能力有限，选不好适应症、剂量，或是不能独立开III期试验、把分子的价值榨到极致，那么，在大步飞奔的同时，还应该好好掂量潜在的买卖格局，避以免出手太晚，“鸡飞蛋打”，或是开发策略上犯错，把一个有希望的分子毁在手里。

所以，这一招拼的不仅是团队的研发水平及执行力，还有对整个赛道格局演变的判断、资本雄厚程度、退出策略和必要时及时止损的魄力。自己掂量一下，如果并不能满足上述所有条件，就赶紧上临床前找个买家吧。

最后这招只适用于极少数公司，战略上的意义大过商业上的直接收益。

强生手里的BCMAxGPRC5DxCD3 三抗（ramantamig）的起源是用自家两个双抗联用拿到的概念验证：RedirecTT-1试验的数据显示，BCMA×CD3 双抗teclistamab联合GPRC5DxCD3双抗talquetamab在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的ORR相当可观（但还是1+1<2）[3]；在近期的III期MonumenTAL-6中，这两个TCE联合用于治疗已经接受过CD38抗体的2至5线患者，与目前的标准疗法相比，更将死亡风险降低了62%［4］。

乍一看强生完全没有必要再开发三抗，因为三抗和双抗联用相比，有效性、安全性及给药上都不会有明显区别。但是联合疗法的数据一经公开，必然会有其他对多发性骨髓瘤这块大蛋糕虎视眈眈的公司迅速下场开发三抗，从而对其产生严重威胁。两下一衡量，强生就非得自己开发三抗不可，把这个可能的缺口堵上。

强生在多发性骨髓瘤上“绝对垄断”，所以公司不需要从别家虎口夺食，而是要稳稳地守住自己的地盘，伺机扩张，把自家资产的定位差异化并逐步挪到前线。

teclistamab和talquetamab一开始获批是用于四线以上的患者。而在MajesTEC-3试验中，teclistamab和daratumumab的联用让teclistamab快进到了二线；上文提到的MonumenTAL-6，以及三抗ramantamig与teclistamab头对头的III期试验，也都是针对二线及以上的患者。强生的新闻稿里写得清清楚楚，他们的目的就是让病人早用药，并且是用合适的药、合适的联用疗法及合适的治疗顺序：可以一开始就放大招，用细胞疗法、双抗联用或是三抗；也可以把talquetamab留给后线作挽救治疗。虽然各个产品之间不免会互相蚕食一部分共有的市场，但是医生和患者都有选择的空间——这样的管线布局把整个赛道的护城河越挖越深。

回到开篇的反摩尔定律，我们在技术上的投入越多，造出的钥匙就越复杂、越精美。但是，我们也许要问自己一个问题：是拿着一把造好的钥匙到处找它能打开的锁成功率高呢，还是先把要打开的锁研究透彻了，再设计钥匙更有把握？

资料来源：

[1] Mountzios et al. N Engl J Med 2025 393: 349-361.

[2] Wermke et al. J Clin Oncol 2025; 43: 3021-3031.

[3] Cohen et al. N Engl J Med 2025 392:138-149.

[4]Johnson&Johnson Press Release. 2026 https://www.jnj.com/media-center/press-releases/tecvayli-talvey-reduced-the-risk-of-disease-progression-or-death-by-89-and-the-risk-of-death-by-62-in-earlier-line-relapsed-refractory-multiple-myeloma