2026年8月19日，美国FDA宣布加速批准Genglycos（pariglasgene brecaparvovec-opnr），用于8岁及以上Ⅰa型糖原贮积症（GSDIa）患者。这是该罕见遗传病领域首款获批的疗法，也是一次性(one-time)AAV8基因疗法从临床走向应用的关键里程碑。CBER治疗产品办公室代理副主任Megha Kaushal医学博士表示：“此项加速批准反映了FDA对迄今临床证据的信心，以及我们在继续收集数据以确认长期获益的同时，为罕见遗传病患者带来创新疗法的承诺。”
来源｜FDA官网
几乎同一时间，FDA于本周定稿了《细胞与基因疗法开发问答指南》，这份文件历经近两年酝酿，最终包含36个问答，系统回应了业界在非临床研究、临床试验设计、CMC、监管会议等方面的困惑。
来源｜FDA官网
根据Regulatory Affairs Professionals Society的报道，这体现出FDA对这一前沿领域的基本态度：一方面以加速审批、RMAT认定等机制鼓励CGT开发，另一面则通过细化规则、明确标准，逐步抬高研发门槛。
首款GSDIa基因疗法以替代终点获批
GSDIa由G6PC基因突变引起，患者无法将肝糖分解为葡萄糖，需终身严格饮食管理，频繁摄入玉米淀粉以维持血糖。Genglycos通过AAV8载体将功能性G6PC基因递送至肝脏，旨在从根源恢复葡萄糖释放能力。
根据FDA的官网介绍，此次获批基于一项随机、双盲、安慰剂对照试验，主要终点为每日玉米淀粉摄入量的变化。治疗组较安慰剂组平均减少31%，达到统计学显著；次要终点方面，治疗组每日减少约一次玉米淀粉摄入。然而，治疗组低血糖范围（<70 mg/dL）内血糖值百分比均值增加3%，提示血糖控制仍有波动。
“和安慰剂对照组相比，玉米淀粉的摄入量减少31%，值得关注的是，FDA通过加速审批通道批准该药，这意味着其批准主要依赖减少玉米淀粉摄入这一替代终点，而非直接证明长期临床获益。”美国前FDA资深临床审评员、礼邦医药首席科学官肖申博士说，作为附带条件，FDA要求制造商继续完成确证性试验，以确认最终的临床受益。“这种做法正是FDA在CGT领域有条件放行的典型操作，对未被满足临床需求的产品打开快车道，但不会降低最终的安全与有效性证据门槛。”
从怎么开会到怎么做毒理，FDA逐步明晰
而FDA定稿的CGT问答指南，这份文件首次发布于2024年11月草案，此次终稿吸纳了业界反馈。与草案相比，终稿新增了新方法学（NAMs）的表述，明确支持在非临床研究中采用NAMs及3R原则，即减少、优化和替代动物使用，但同时也强调，选择动物模型的合理性仍需充分论证。
根据FDA官网介绍，指南中最具实操意义的部分，是区分了两个关键会议时间段：INTERACT会议，即产品开发早期针对新型产品面临的独特挑战举行的会议，与pre-IND会议，即在IND提交前获取对非临床研究、初期临床设计、CMC控制具体反馈的会议。FDA明确建议申办方在申请BLA前召开pre-BLA会议，并强烈推荐以此加快审评、避免后期延误。
在CMC方面，指南指出具体关注点应随开发阶段推进，I期研究前需提供非临床和CMC安全性数据，后续开发可逐步完善。这种分阶段、动态化的监管思路，既避免早期过度要求拖慢创新，也为后期审批设置明确底线。
加大安全监测，一次性给药后密集监控写入要求
FDA的问答指南特别强调，多数CGT产品为一次性给药，因此产品输注期间及输注后应立即进行密集安全监测，包括频繁生命体征检查、体格检查、实验室检测和影像学评估。这与Genglycos说明书中的警告信息形成呼应，该药不良反应包括过敏性休克、肝毒性、肾上腺皮质功能不全、高甘油三酯血症等，FDA明确要求处方信息中列出肿瘤发生风险警告。
“加速审批不等于放宽安全标准。即便通过替代终点获批，产品的短期安全监测要求和长期随访责任并未降低，甚至因为基因疗法的持久性，对远期风险的考量更为严格。”肖申说。
根据Regulatory Affairs Professionals Society分析，FDA在CGT监管上，通过PDUFA VII承诺、RMAT认定、优先审评券等机制，为创新产品提供明确的政策通道。而Genglycos正是这一体系的受益者，该申请获得了罕见儿科疾病优先审评券，并获得RMAT和Fast Track认定。
其次，从INTERACT到pre-IND再到pre-BLA，从非临床动物选择到CMC阶段性要求，FDA正在将过去散见于会议纪要、邮件回复的零散意见，系统化为一套可预期的标准化框架。这既帮助中小型生物技术公司少走弯路，也使得监管审评本身更加高效、一致。
“最后，加速审批允许以替代终点上市，但确证性试验必须完成；问答指南鼓励创新方法，但对安全性监测、产品质量的要求逐条明确。FDA实质上是在用更早沟通、更细规则换取更少严重不良事件、更的高成功率，同时保留了对长期获益的最终审评。”肖申说。