近日，国际顶尖药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（J. Med. Chem.）发表了由英矽智能团队研发的最新突破性研究成果。该研究成功利用人工智能生成化学平台 Chemistry42，开发出一种全新结构的 CRBN 结合弹头（CRBN-binding warheads），并据此设计出一系列高效、高选择性且具备良好口服生物利用度的 BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）靶向降解嵌合体（PROTACs）。
研究团队融合了AI驱动的分子设计、计算建模、药物化学和系统的生物学表征。团队开发了两种新型CRBN结合弹头——ISM-WH1和ISM-WH2，有效规避了传统沙利度胺衍生弹头常见的IKZF1、IKZF3和GSPT1脱靶降解问题。通过对两个化合物系列进行系统的连接子优化，团队最终确定了两个先导化合物：ISM-PR25和ISM-PR44，分别展现出卓越的降解效力（DC₅₀分别为0.04和0.05 nM）、良好的药代动力学特性和显著的安全性窗口，为血液肿瘤及临床耐药性淋巴瘤的治疗开辟了全新的道路。
研发背景
破解 BTK 抑制剂的耐药与毒性困局
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是 B 细胞受体（BCR）信号通路的关键节点，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等 B 细胞恶性肿瘤中发挥着至关重要的作用。尽管第一代共价抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）及下一代抑制剂取得了巨大临床成功，但患者在治疗过程中频繁出现的C481S 突变以及由于脱靶激酶抑制导致的严重毒性，极大限制了其长期临床获益。更棘手的是，许多耐药突变（如 L528W、V416L 等）虽然废除了 BTK 的激酶活性，却使其保留了作为“非催化支架”继续传导肿瘤信号的能力。
靶向蛋白降解（PROTAC）技术通过事件驱动机制将整个靶蛋白彻底消除，能同时摧毁其催化与支架功能，成为解决上述难题的理想方案。然而，现有的 BTK PROTAC 分子普遍面临分子量大导致口服吸收差、选择性不足及严重的血液学细胞毒性等瓶颈。
技术突破
AI 赋能全新结构 CRBN 弹头 消除“分子胶”脱靶效应
为应对这一挑战，英矽智能团队借助自主研发的生成式AI平台Chemistry 42，打破了传统 IMiD（沙利度胺类）结构的局限，设计出了全新的设计了两种新型CRBN结合弹头。ISM-WH1采用异螺环"aspiro"核心——(3S)-3-[(3R)-3-氨基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]哌啶-2,6-二酮——相较于来那度胺具有更高的sp³杂化比例和更低的cLogP。该核心部分的晶体结构（CCDC ID 2542126）证实，仅有 (3S),(3R) 构型的立体异构体能与 CRBN 结合。ISM-WH2采用螺环"spiro"核心，通过桥联酰胺固定了有利于与CRBN形成额外氢键的构象。关键在于，两种弹头在浓度高达50 μM时均未表现出对IKZF1、IKZF3或GSPT1的降解活性，而对照药物mezigdomide和CC-885在亚纳摩尔浓度下即可降解各自的靶蛋白。
新型aspiro/spiro CRBN-binding core及ISM-WH1 (C)、ISM-WH2 (E)
ISM-WH1与ISM-WH2在CRBN结合位点中的预测结合模式及exit vectors
构效关系（SAR）探索
短连接子设计成功平衡药效、毒性与 PK
在获得新型弹头后，团队展开了全面的构效关系（SAR）探索，对两个系列——N系列（通过ISM-WH1的N-向量连接）和酰基系列（通过酰基向量连接）——的连接子进行优化。研究团队合成了40余个化合物，并系统评估了其CRBN结合亲和力、BTK降解效力、在表达野生型和突变型BTK（C481S、L528W）的TMD8细胞中的抗增殖活性、对造血干细胞（HSC）的血液毒性，以及小鼠体内的药代动力学特性。
在N系列中，通过逐步缩短连接子——从哌啶基-苯基-酰胺连接子到N-哌啶基-苯甲酰胺——团队得到了化合物25（ISM-PR25）。该化合物的BTK降解效力比早期先导化合物3强2.5倍，在CRBN结合和CTG实验中的效力均优于临床阶段参照药物NX-5948（bexobrutideg）。ISM-PR25展现了理想的药代动力学特性和显著高于NX-5948的细胞毒性安全比。
ISM-PR25（N-系列前导化合物）：在恶性 B 细胞中展现出高达 0.04 nM 的皮摩尔级 BTK 降解活性DC₅₀ ，对 TMD8 淋巴瘤细胞的抑制活性较临床阶段对照分子 NX-5948 提升近 10 倍。其在造血干细胞中的安全窗口达到 160（NX-5948 为 33），且小鼠口服生物利用度达 26%，暴露量达 18,119 h·ng/mL。
ISM-PR44（酰基-系列前导化合物）：BTK 降解活性DC₅₀ 为 0.05 nM，造血干细胞安全窗口指数高达 205，清除率低，口服生物利用度达 29%。
体内药效验证
单次口服即可实现高效持久的 BTK 降解
为确证体内疗效，团队在小鼠中开展了机制性药效学研究。单次口服给药3 mg/kg后，分别在给药后2小时和24小时分离循环B细胞，通过流式细胞术检测细胞BTK水平。ISM-PR25和ISM-PR44在两个时间点均展现出与参照药物NX-5948相当的BTK降解效果。值得注意的是，化合物3和20在24小时时间点表现出优于NX-5948的BTK降解效果，表明其具有持久的靶点结合能力。
单次口服3 mg/kg后代表性PROTAC对小鼠循环B细胞BTK水平的影响
论文通讯作者 Alexey B. Mantsyzov 博士表示：“本研究不仅证实了 AI 驱动的分子设计能够突破 PROTAC 分子的传统局限，还成功开发出具有皮摩尔级（picomolar）降解效力、高选择性以及良好口服生物利用度的靶向 BTK 的 PROTAC，为解决血液恶性肿瘤的临床耐药性提供了极具前景的先导候选药物。此外，PROTAC 的优化不应一味追求最低的 $\text{DC}_{50}$，而是需要对弹头（warheads）、退出向量（exit vectors）和连接子（linker）进行协同设计，从而在降解活性、选择性、安全性和 DMPK（药物代谢与药代动力学）性质之间取得精妙平衡。ISM-PR25 与 ISM-PR44 正是基于这一多参数优化策略生成的代表性先导化合物。”
目前，先导候选化合物 ISM-PR25 和 ISM-PR44 展现出良好的研究前景，有望推进成为治疗复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤的下一代口服治疗药物。
参考资料：
[1] Mantsyzov AB, Zhao P, Kruse CG, Petrov R, Huang F, Yu J, Cai X, Ding X, Aladinskiy V, Aliper A, Ren F, Zhavoronkov A. Discovery of Highly Potent and Selective, Orally Bioavailable BTK-Targeting PROTACs Featuring Novel CRBN-Binding Warheads. Journal of Medicinal Chemistry. Published August 2026.
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01136
关于英矽智能
英矽智能是一家全球先锋生物科技公司，致力于整合人工智能和自动化技术，加速药物发现并推动生命科学领域的创新，赋能人类更长久更健康的生活。2025年12月30日，公司于香港联交所主板挂牌上市，股票代码：03696.HK。
利用自主研发的Pharma.AI 平台和先进的自动化生物学实验室，英矽智能正在为纤维化、肿瘤学、免疫学、疼痛、肥胖和代谢紊乱等未满足的疾病领域提供创新药物解决方案。此外，英矽智能持续将Pharma.AI应用拓展到多元化领域，如先进材料、农业、营养产品及兽医药物。