近日，恒瑞医药自主研发的新型HER2抗体偶联物（ADC）瑞康曲妥珠单抗（研发代号SHR-A1811）治疗晚期唾液腺癌（SGC）的一项HER2生物标志物分层II期临床研究结果正式发表于肿瘤学顶级期刊《Journal of Clinical Oncology》（JCO，IF：44.7）。该研究由复旦大学附属肿瘤医院季冬梅教授和嵇庆海教授共同担任通讯作者，陈光亮医生、郭艳靓医生为共同第一作者。这是全球首个在预设HER2高表达和低表达队列中前瞻性评估HER2靶向ADC疗效的唾液腺癌研究，有望为这一长期缺乏系统治疗证据的罕见瘤种带来新的希望[1]。
图1. 研究发表于JCO
研究背景
唾液腺癌是一类罕见且异质性极高的恶性肿瘤，晚期患者系统治疗选择十分有限[2]。传统化疗虽可诱导一定缓解，但获益短暂且毒性明显；免疫检查点抑制剂虽可为小部分患者带来持久获益，但整体客观缓解率（ORR）仅为4.6%-12%[3,4]，远不能满足临床需求。
HER2过表达/扩增是唾液腺癌中最具可及性的分子改变之一，尤其在唾液腺导管癌（SDC）等侵袭性亚型中更为常见——一项荟萃分析显示，HER2阳性率在SDC中约为43%，在多形性腺瘤癌变中约为39%[5]。尽管曲妥珠单抗联合多西他赛在HER2阳性SDC患者中的前瞻性II期研究显示ORR可达70.2%，中位PFS为8.9个月[6]。然而，这类证据主要局限于SDC及HER2高表达人群，HER2低表达在唾液腺癌中的治疗价值此前尚未明确。
瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）是恒瑞医药自主研发的新一代HER2靶向ADC，采用可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂载荷，药物-抗体比（DAR）为6[7]。该产品已在肺癌、乳腺癌、结直肠癌三大疾病领域获批3项适应症，并在多种HER2表达实体瘤的早期研究中展现出初步抗肿瘤活性[1]。基于此，研究团队开展了这项生物标志物分层II期伞式研究，同步设立HER2高表达和低表达两个独立队列，旨在系统评估瑞康曲妥珠单抗在不同HER2表达强度唾液腺癌患者中的疗效与安全性，并探索HER2低表达患者是否也是一个具有临床意义的治疗靶点人群。
研究方法
这是一项开放标签、单中心II期伞式研究（NCT05924256），该研究以生物标志物分层设计同步评估瑞康曲妥珠单抗在多个分子亚组唾液腺癌患者中的疗效，本文报告的是其中HER2高表达和低表达两个队列的结果。本研究纳入不可切除局部晚期或复发/转移性唾液腺癌患者，按照ASCO/CAP乳腺癌HER2检测指南进行HER2分层：HER2高表达队列定义为IHC 3+或IHC 2+/ISH+；HER2低表达队列定义为IHC 1+或IHC 2+/ISH-。两个队列均采用Simon最优两阶段设计独立评估，第一阶段各入组10例，若确认缓解病例数≤2则终止该队列，≥3例则扩展至22例。
图2. 患者筛选、入组及治疗情况CONSORT流程图
瑞康曲妥珠单抗推荐起始剂量为4.8 mg/kg，每3周静脉给药一次。主要终点为经确认的ORR，关键次要终点包括缓解持续时间（DoR）、起效时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。
研究结果
患者基线数据
2023年8月至2025年9月期间，共48例患者接受筛选，46例确诊唾液腺癌患者入组并接受治疗，其中HER2高表达队列24例，HER2低表达队列22例。两队列ECOG PS评分均为1分（100%）；HER2高表达队列中SDC占比更高（79.2% vs 63.6%），既往接受过HER2靶向治疗的4例患者均在HER2高表达队列中。截至2026年3月5日，HER2高表达队列仍有15例（62.5%）患者在治疗中，HER2低表达队列为10例（45.5%）。
表1. 患者基线特征
临床疗效
HER2高表达队列（n=24）中位随访21.9个月，确认ORR高达91.7%（95% CI：73.0-99.0），含4例完全缓解（CR）、18例部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为95.8%；中位DoR、PFS、OS均未达到，中位TTR仅为1.7个月。
HER2低表达队列（n=22）中位随访11.3个月，确认ORR为45.5%（95% CI：24.4-67.8），10例PR、11例疾病稳定（SD），DCR为95.5%；中位DoR为11.9个月，中位PFS为12.7个月，因随访时间有限、事件数较少，中位OS初步估计为21.3个月。
表2. 两队列肿瘤治疗疗效汇总
值得关注的是，9例IHC 2+患者根据ISH状态被分别纳入两个不同队列——3例IHC 2+/ISH+患者归入HER2高表达队列（2例确认PR），6例IHC 2+/ISH-患者归入HER2低表达队列（3例确认PR），提示无论ISH状态如何，IHC 2+人群均能从治疗中获益。
图3. 两队列抗肿瘤活性分析。（A）瀑布图：靶病灶较基线的最佳变化百分比；（B）蜘蛛图：靶病灶总和随时间的变化；（C）游泳图：起效时间与治疗持续时间
图4. HER2高表达和低表达队列的PFS（A）、OS（B）Kaplan-Meier生存曲线
安全性
安全性方面，以血液学毒性为主，间质性肺病（ILD）发生率为6.5%且均为轻度，无TRAE导致治疗终止，总体耐受性良好。
小结
本研究是全球首个在预设HER2高表达和低表达队列中前瞻性评估HER2靶向ADC疗效的唾液腺癌研究。瑞康曲妥珠单抗在HER2高表达晚期唾液腺癌患者中展现出91.7%的ORR，含4例完全缓解（CR）、18例部分缓解（PR），为HER2高表达人群中的临床获益提供了重要的前瞻性证据；在既往被视为“HER2阴性”的低表达人群中，瑞康曲妥珠单抗同样实现了45.5%的ORR及超过一年的中位PFS和OS，提示ADC疗法有望突破传统HER2阳性/阴性的二元判断，将唾液腺癌HER2评估导向更精细的分级评估模式[8]。安全性方面，总体耐受性良好。
这些结果为生物标志物指导下的HER2靶向ADC在唾液腺癌中的进一步开发提供了重要依据，尤其为HER2低表达这一此前缺乏靶向治疗手段的人群带来了新的治疗可能性。
参考文献：
[1]Chen GL,Guo Y,Liu X,et al. Biomarker-Stratified Phase II Trial of Trastuzumab Rezetecan in Advanced Salivary Gland Carcinoma Across Cohorts With High and Low Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Expression. J Clin Oncol. Published online August 11,2026.
[2]van Herpen C,Vander Poorten V,Skalova A,et al. Salivary gland cancer:ESMO–European Reference Network on Rare Adult Solid Cancers(EURACAN)Clinical Practice Guideline for diagnosis,treatment and follow-up. ESMO Open. 2022;7:100602.
[3]Even C,Delord JP,Price KA,et al. Evaluation of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated advanced salivary gland carcinoma in the phase 2 KEYNOTE-158 study. Eur J Cancer. 2022;171:259-268.
[4]Vos JL,Burman B,Jain S,et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced salivary gland cancer:A phase 2 trial. Nat Med. 2023;29:3077-3089.
[5]Egebjerg K,Harwood CD,Woller NC,et al. HER2 positivity in histological subtypes of salivary gland carcinoma:A systematic review and meta-analysis. Front Oncol. 2021;11:693394.
[6]Takahashi H,Tada Y,Saotome T,et al. Phase II trial of trastuzumab and docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2–positive salivary duct carcinoma. J Clin Oncol. 2019;37:125-134.
[7]Zhang T,Xu J,Yin J,et al. SHR-A1811,a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate with optimal drug-to-antibody ratio,efficient tumor killing potency,and favorable safety profiles. PLoS One. 2025;20:e0326691.
[8]Modi S,Jacot W,Yamashita T,et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-Low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;387:9-20.