2026年8月28日至31日，欧洲心脏病学会(ESC)年会在德国慕尼黑隆重举行。作为全球心血管领域规模最大、影响力最高的学术盛会之一，本届ESC年会汇聚了来自世界各地的顶尖学者与临床专家，共同探讨心血管领域疾病诊疗的最新前沿进展。
会议期间，恒瑞医药新型口服小分子Lp(a)抑制剂HRS-5346用于伴脂蛋白(a)[Lp(a)]升高的高心血管风险成人患者的全国多中心Ⅱ期研究成功入选大会LBA(最新突破性科学报告)专场，并以口头报告形式重磅发布。该研究由北京大学第三医院唐熠达教授和朱丹教授牵头开展。研究结果显示1, 治疗12周后，采用Apo(a) 检测法，HRS-5346组较基线降低 Lp(a)最高达75.9%；采用完整 Lp(a) 检测法，降幅最高达86.3%。
2026 ESC现场图：朱丹教授进行口头报告
研究背景
Lp(a)水平升高是一种主要由遗传决定的、独立的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)及钙化性主动脉瓣狭窄的危险因素2,3。目前的降脂疗法对Lp(a)水平的影响有限4，全球尚无专门用于降低 Lp (a) 的药物获批。
HRS-5346是恒瑞医药研发的一种新型口服小分子Lp(a)抑制剂，旨在选择性破坏载脂蛋白(a)[Apo(a)]与载脂蛋白B-100(ApoB-100)之间的非共价结合。Ⅰ期研究显示，HRS-5346在Lp(a)水平≥75 nmol/L的健康志愿者中的耐受性良好，可剂量依赖性地降低Lp(a)水平，并具有良好的口服生物利用度和稳定的血浆药代动力学特征5。此项Ⅱ期研究旨在评估不同剂量口服HRS-5346在伴有Lp(a)升高的高心血管事件风险患者中的疗效、安全性和耐受性。
研究设计
这是一项在中国21家医院开展的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验(NCT06816264)(图1)。
图1 研究设计
研究结果
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基线特征
表1 基线特征
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主要终点结果
治疗12周后，采用Apo(a) 检测法，HRS-5346 30、120、240 mg组 Lp(a) 较基线分别降低 67.0%、75.0% 和 75.9%，而安慰剂组仅降低14.4%；采用完整 Lp(a) 检测法，降幅分别为67.1%、77.7% 和 86.3%，而安慰剂组仅降低7.8%。在第2周时，Lp(a)已接近最大降幅，并持续至第12周(图2)。
第12周时，基于Apo(a)检测法，Lp(a)绝对值降低175.4-197.7 nmol/L，安慰剂组仅降低51.0 nmol/L；基于完整Lp(a)检测法，Lp(a)绝对值降低153.1-210.1 nmol/L，安慰剂组仅降低46.5 nmol/L (图3)。该结果接近孟德尔随机化研究提示的可降低心血管事件风险的Lp(a)水平降幅范围(125–250 nmol/L)6,7,8。
图2 第12周时，Lp(a)水平较基线的百分比变化
图3 第12周时，Lp(a)水平较基线的绝对值变化
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亚组分析结果
基于Apo(a)检测法，在所有预先设定的亚组分析中，第12周，HRS-5346治疗组的Lp(a)水平降低均显著优于安慰剂组。
图4 基于Apo(a)检测法的亚组分析结果
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次要终点结果
基于Apo(a)检测方法显示，第12 周时，HRS-5346组的Lp(a)水平＜125 nmol/L(50 mg/dL)的患者比例为73%～83%（安慰剂组仅7%），＜75 nmol/L(30 mg/dL)的患者比例为37%～60%（安慰剂组为0）(图5)。
图5A(左) 第12周时，Lp(a)水平<125 nmol/L(50 mg/dL)的患者比例
图5B(右) 第12周时，Lp(a)水平<75nmol/L(30 mg/dL)的患者比例
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安全性结果
在12周治疗期内，HRS-5346组总体耐受性良好。大多数不良事件为轻中度。试验期间，未出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高至正常上限3倍及以上，亦未见血清肌酐超出正常上限的情况。
研究总结
在本项Ⅱ期试验中，口服HRS-5346可降低伴有Lp(a)升高的高心血管事件风险患者的Lp(a)水平。第12周时，HRS-5346组均可显著降低Lp(a)水平。12周治疗期内，总体耐受性良好。上述结果支持在更大规模、更长期的临床试验中进一步评估HRS-5346降低心血管事件风险的潜力。
参考文献：
1.Zhu D, et al. ESC Congress 2026, LBA-7009.
2.Kronenberg F, et al. Eur Heart J. 2022 Oct 14;43(39):3925-3946.
3.Reyes-Soffer G, et al. J Lipid Res. 2017 Sep;58(9):1756-1764.
4.Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722.
5.Note to file.
6.Burgess S, et al. JAMA Cardiol. 2018 Jul 1;3(7):619-627.
7.Lamina C, et al. JAMA Cardiol. 2019 Jun 1;4(6):575-579.
8.Madsen CM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020 Jan;40(1):255-266.