“利福昔明肠道靶向、低全身暴露的核心特性高度依赖原研α晶型，其制剂工艺复刻难度高，晶型偏差可能导致全身暴露异常升高。这类肠道局部起效药物，仅靠血药浓度PK数据无法证明该类局部作用药物的治疗等效性。原研利福昔明正因极低全身暴露大幅降低了利福霉素类的耐药风险，而未经过充分等效验证的仿制药可能会使该临床风险重新引入临床。”浙江大学医学院附属第一医院I期临床研究专家、前临床药学研究中心治疗药物监测研究室主任申屠建中主任药师告诉研发客。
一款驰骋主流药物市场多年的临床经典肠道抗菌药，专利期满之后多年，迄今尚无一款国产仿制药通过一致性评价获批上市，多家药企的相关等效研究接连折戟。为什么？
这款药就是利福昔明（rifaximin）。利福昔明的核心化合物专利在全球范围内早已到期，国内α晶型相关专利也已届满。从临床应用来看，利福昔明已被认定为参比制剂，并纳入医保乙类目录，适应症涵盖肠道感染、胃肠手术围术期感染预防以及肝性脑病等，临床需求明确。
一边是看得到的临床需求，一边则是“看不到”的与原研等效的仿制药。研发客了解到，造成这种局面的核心原因，在于利福昔明“肠道局部起效、全身极低吸收”的特殊药理属性，从而导致其仿制药仅靠体外药学对比结合PK/PD研究，无法充分证明与原研的治疗等效性；同时，原研α晶型的制剂工艺稳定性要求极高，仿制药企业难以实现稳定复刻。
“若要严格证明该药物仿制药的临床可替换，还需要开展临床终点对照试验，而投入的成本可能不亚于开发一款创新药。”浙江大学医学院附属第一医院I期临床研究专家申屠建中告诉研发客。申屠建中曾担任该医院的临床药学研究中心治疗药物监测研究室主任。
申屠建中
仅靠体内PK/PD研究难以证明等效
利福昔明由意大利的Alfa‑Wassermann公司在20世纪80年代开发（2015年与另一家意大利老牌药企Sigma‑Tau合并为Alfasigma）。
当时，很多口服抗生素会大量吸收入血，带来全身副作用与系统耐药。Alfa‑Wassermann研发团队对利福霉素骨架进行定向化学改造，主动设计出一款几乎不入血的广谱抗生素，极大降低了全身毒副作用，并把肠道局部抗生素的治疗场景拓展到功能性肠病。
这一设计，使利福昔明成为了该领域的里程碑分子：1987年在意大利首次获批，后续陆续在欧盟、美国和中国等市场获批上市，适应症覆盖肠道感染、腹泻型肠易激综合征、肝性脑病等多个领域，是临床上经典的肠道局部抗菌药物。
然而，如此高的起点，也为决定仿制药“生死”的仿制药生物等效（BE）评价，留下经典的监管难题。
按照WHO标准，仿制药必须同时满足：一是药学等效，即活性成分、剂型、给药途径一致；二是治疗等效，即临床应用中与原研具有相同的疗效与安全性。对于全身吸收型药物，可通过血药浓度的生物等效性外推治疗等效，但这一逻辑，对于局部起效的利福昔明并不成立。
从吸收特征、晶型稳定性和病理生理干扰三个维度来看，常规的PK/PD研究均不足以支撑利福昔明仿制药的等效判定：
吸收特征：局部起效，血药浓度无法代表作用部位暴露
利福昔明归属于生物药剂学分类系统（BCS）Ⅳ类药物，兼具低溶解度、低渗透性双重特征，同时受肠道P-糖蛋白（P-gp）外排控，吸收过程存在明显饱和区间，表现出非线性药代动力学特征。口服给药后，仅约0.4%给药剂量进入全身血液循环，绝大多数药物直接滞留肠道腔内发挥抑菌作用——健康人群连续给药3天后，粪便药物浓度可达体外抑菌阈值MIC₉₀的160至250倍，远高于临床起效所需浓度。
但也正因入血量极低，个体间PK参数变异幅度最高可达89%，血药浓度无法稳定反映肠道腔内的真实药物暴露量。药效由肠腔局部浓度决定，而PK仅能捕捉微量入血药物，二者缺乏稳定的对应关系。
“因而PK研究仅能作为佐证，用于证明受试制剂全身吸收水平与参比制剂大体相当，不能作为判定肠道局部疗效的主要指标，”申屠建中表示，“同时，利福昔明属于利福霉素类，会诱导肠道、肝脏转运体与代谢酶，开展BE试验时容易出现试验周期间差异，药物也极易成为高变异品种，放大的界值有可能让不等效制剂在统计上‘过关’。”
“若条件允许，粪便药物暴露量检测是相对更贴合药效的评价指标，但在实际BE试验中粪便样本收集实施难度很大。而且这类基于健康受试者获得的体内PD指标仅能反映药物对肠道菌群的扰动，无法充分证实其在目标适应症患者中的临床治疗获益。”申屠建中表示。
事实上，即便是全身吸收型药物，仅靠PK等效也未必能保证临床治疗等效，质子泵抑制剂兰索拉唑就是典型的前车之鉴。其仿制药获批时，餐后PK参数已超出传统80%~125%等效区间，但监管机构基于“治疗窗宽、量效关系平坦”予以批准。然而后续真实世界数据显示，临床上仿制药替代使用后，胃食管反流病患者的症状控制率下降、食管炎复发率升高，因疗效不佳接受内镜检查的患者比例显著上升，反而推高了整体医疗成本。对于几乎不入血、完全依赖局部浓度起效的利福昔明而言，等效验证的门槛理应更高。
晶型稳定性：晶型、粒径差异直接改变体内行为，影响疗效与安全
利福昔明存在 α、β、γ、δ、ε五种晶型，其中原研产品采用的α晶型是实现“肠道局部高浓度、全身低暴露”设计目标的核心基础。α晶型的稳定性对生产环境要求极高：当环境湿度大于36%时，α晶型极易转化为更稳定的β晶型；湿法制粒等工艺还可能产生高吸收的γ杂晶，甚至引入无定形杂质。杂晶与无定形物质会大幅加快药物溶解速率，同等给药剂量下，含杂质制剂的血药峰浓度（Cmax）、尿液药物累积排泄量远高于原研α晶型制剂。
来源｜Drug Design, Development and Therapy
需要注意的是，这种PK数据的上浮并不代表肠道抑菌效果提升，反而意味着更多药物穿透肠道屏障进入全身循环，偏离了“肠道靶向起效”的设计初衷，可能带来潜在的全身暴露安全风险，也进一步证明仅靠血药浓度无法判断局部药效的等效性。
除晶型外，申屠建中表示，“原料药粒径同样深刻影响溶出和小肠上皮转运吸收。即便是原研药，自身不同批次之间粒径管控都存在挑战。更何况一旦仿制阶段原料药来源变动，可能更会进一步放大粒径控制难度。仅依靠Q1/Q2、静态体外溶出试验，难以完整覆盖晶型、粒径动态变化带来的质量风险，需要借助X射线衍射、核磁等手段开展多维度多批次质量表征”。
他特别提醒，利福昔明当前耐药问题并不突出，核心原因是肠道腔内药物浓度充足，药物极少进入体循环。若仿制药工艺控制不严，发生晶型、粒径失控，将造成药物入血增多，机体反复暴露于亚抑菌药物浓度，可能会诱导细菌产生耐药，带来公共卫生风险，这一点应当作为审评的重点考量之一。
病理生理干扰：健康人BE结果无法外推至目标患者人群
仿制药的PK等效性试验通常在健康受试者中开展，并以此外推至适应症人群。但利福昔明的目标人群，如肝硬化、肠道感染、肠屏障受损患者，其黏膜屏障完整性、肠道转运能力与健康人存在显著差异，会显著改变药物跨肠壁吸收水平，导致相同给药剂量下，患者的全身血液暴露量显著高于健康受试者。
来源｜Pharmaceutics
这意味着，即便两款制剂在健康受试者体内的PK数据接近，进入目标患者体内后，制剂本身细微的溶出和渗透性差异仍可能被病理环境进一步放大，最终造成肠道局部药物暴露与全身安全性出现分化，导致健康人BE结果无法真实反映临床治疗中的等效性。
临床终点对照试验仍是金标准
由于常规PK/PD研究无法支撑治疗等效性判断，全球主要监管机构均对利福昔明这类胃肠道局部起效药物提出了更严格的等效验证要求，即采用临床终点对照试验。
EMA：参照《胃肠道局部起效制剂等效研究指导原则》执行，理论上可采用空腹+餐后血药代动力学试验，但有一个硬性前提：必须通过剂量比例研究或文献数据证实药物吸收不存在饱和现象。因为EMA认为仅当这类肠道药物吸收无饱和时，血液PK暴露差异才能对应肠道药物释放与局部作用浓度差异。若无法提供该证据，则必须开展临床终点对照试验。而利福昔明的吸收饱和特性已被多项研究证实，因此几乎无法豁免临床终点研究。
FDA：2022年更新的利福昔明专属指南中，明确以辅料定性定量一致（简称Q1/Q2一致）作为分层门槛。如果仿制药无法证明晶型、辅料种类及配比与原研药完全一致，则仅靠空腹+餐后两组健康人血PK试验不足以验证疗效与排除安全风险，必须针对旅行者腹泻、腹泻型肠易激综合征等适应症开展完整临床终点对照试验。
CDE：参照2022年发布的《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》，理论上可将空腹联合餐后健康人血PK试验作为等效佐证，但血浆PK数据无法单独证明肠道局部疗效，需同步配套完整药学、体外溶出与非临床对比数据；若仿制制剂与参比无法实现Q1/Q2高度匹配，或高变异血药浓度难以稳定反映肠道药物释放差异，则必须补充药效学终点无成熟可量化药效指标时还需开展临床终点对照试验。
Pharmaceutics上发布了一项关于利福昔明等局部起效药物等效评价的研究。该研究指出，“吸收不饱和”和“Q1/Q2一致”的要求在现实中极难达成。这意味着，利福昔明仿制药想要通过一致性评价，最终几乎都需要开展临床研究。
与PK/PD研究不同，临床终点试验直接以患者真实治疗结局作为评价指标，可避开晶型、疾病生理带来的血药数据干扰，直观对比仿制药与原研药的临床获益。即便两类制剂血药暴露水平存在差异，只要临床终点指标达到预设等效标准，便可证实二者肠道局部抗菌效果一致。同时，临床试验可同步收集不良事件数据，评估全身暴露水平的潜在差异对安全性的影响。
利福昔明在欧美已获批的适应症 来源｜Pharmaceutics
在适应症上，多数全身起效药物的仿制药仅需验证单一适应症即可外推至全部获批适应症。但利福昔明获批的不同适应症的给药剂量、作用靶肠段、人群病理状态均存在显著差异，单一适应症的验证结果无法直接覆盖全部临床场景。目前国内已上市的利福昔明仿制药临床实际应用也局限于感染性腹泻场景，尚未覆盖肝性脑病、IBS-D长期管理等更高需求的适应症领域。
按照欧美监管部门的审评思路，利福昔明仿制药若要充分证明治疗等效性，临床终点对照试验需要覆盖旅行者腹泻、肝性脑病、腹泻型肠易激综合征（IBS-D）三类核心适应症。试验需入组数百例受试者、最长试验周期可达数年；同时针对IBS-D的研究存在明显安慰剂效应，主观症状评分指标存在一定波动，客观上存在招募难度大、研发投入高、试验周期长等实操挑战。
“完整的临床终点等效试验研发投入极高，甚至可能不亚于创新药的开发成本，也是绝大多数仿制药企业希望豁免的试验。仿制是否推进，还需要权衡研发投入、国产替代的临床价值与市场回报。”申屠建中表示。
辅助评价和替代评价仍在探索
行业也在持续探索更多辅助评价技术路径。不过，这些技术还存在标准化不足、监管认可度有限的硬伤，无法独立替代临床试验。
例如，肠道抽吸取样可直接测定肠道各段药物浓度，但操作侵入性强、门槛高，难以在大规模等效试验中普及，仅可用于验证体外溶出方法是否具备体内预测能力；核素肠道显像仅能定性观察药物转运、崩解释放过程，无法定量测定各肠段药物真实浓度。
体外细菌药敏动态模型是具有突出潜力的探索方向，该模型可通过模拟肠道生理药物浓度，动态监测致病菌菌落数量的变化，直接表征药物局部药效。但现阶段该类模型仅局限于基础科研，缺少监管认可的标准化验证流程，后续还需完成模型标准化、全套方法学验证，才有可能被纳入胃肠道局部起效药物的官方审评框架。
除了辅助评价技术，行业还在持续开发更多的替代评价方法，“例如类器官、动物仿真模型、生理药代动力学虚拟仿真（干实验）等手段，但模型本身还需要大量验证，尚无工业化、商品化成熟方案。”申屠建中表示，“在成熟的替代方案获得监管认可前，临床终点试验的金标准地位仍无法撼动。”
从临床应用层面来看，理解利福昔明的等效性验证困境，本质是读懂肠道局部起效药物的特殊评价逻辑：成分相同不代表晶型相同，晶型相同不代表制剂释放行为一致，血药浓度一致更不代表临床疗效等效。原研产品之所以能在专利到期后仍保持临床认可度，核心正是在于稳定的α晶型工艺、扎实的全适应症循证证据，以及经过数十年临床验证的疗效与安全性。
想要真正实现高质量国产替代，不能止步于简单的成分仿制，更需要对标海外严谨的研发审评逻辑，强化制剂工艺精细化管控、完善多维度质量评价体系，重视耐药风险、病理状态下制剂行为等深层问题的研究，从“仿产品”转向“仿质量、仿疗效、仿安全”，才能真正实现仿制药的临床可替代，推动我国仿制药产业向更高质量层次升级。
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编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
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