编者按：甲状腺髓样癌（MTC）中70%携带RET基因突变，RET检测指导下的精准治疗已成为标准选择。然而，第一代选择性RET抑制剂（SRI）在长期应用中面临安全性挑战与获得性耐药等问题，临床亟需疗效持久、安全耐受、覆盖耐药突变的新策略。2026年CSCO年会甲状腺癌专场，天津医科大学肿瘤医院李大鹏教授报告了富马酸仑博替尼治疗晚期RET突变MTC的Ⅰ期KL400-I/II-01研究更新数据，显示确认客观缓解率（cORR）达81.5%，36个月无进展生存（PFS）率69.6%，整体安全可控，展现了深度缓解、长期获益的潜力。《肿瘤瞭望》特邀KL400-I/II-01研究Leading PI、天津医科大学肿瘤医院郑向前教授深入解读研究设计与关键结果，展望RET突变MTC未来的治疗格局演变。
《肿瘤瞭望》：MTC在甲状腺癌中整体占比不高，但其往往进展快且预后较差。首先请您谈谈目前晚期MTC的治疗现状，尚存在哪些未被满足的临床需求？
天津医科大学肿瘤医院郑向前教授：“MTC起源于甲状腺滤泡旁细胞，在甲状腺癌中占比仅约1%-5%，属于少见亚型[1]。因MTC具有神经内分泌特性，预后明显差于分化型甲状腺癌，发生远处转移的MTC患者10年总生存率仅约40%[2]。整体预后较差，长期疾病控制的难度较高，临床疗效亟待提升。
随着我们对MTC认识的加深，精准治疗已成为标准治疗选择。临床研究发现RET突变在MTC中具有核心驱动地位，约70%的MTC患者携带RET基因突变[3]，其不仅是MTC发生发展的关键驱动因素，更是具有明确治疗靶点价值的"可成药"基因。2026版ASCO《甲状腺癌系统性治疗指南》以及我国指南均明确推荐，对于RET突变阳性的晚期MTC患者，优先推荐SRI作为一线标准方案[1,4]。这意味着RET检测指导下的精准治疗决策已成为临床实践规范。
尽管如此，临床上针对晚期MTC治疗仍存在若干未被满足的需求：其一，第一代SRI在临床应用中的安全性挑战不容忽视，间质性肺病/肺炎、高血压及严重出血等是不得不面对的问题。以ARROW研究最终分析为例，普拉替尼在 RET 突变型 MTC 患者中≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率高达67%[5]，严重影响患者治疗的依从性与持续性。其二，获得性耐药问题日益突出。MTC患者经RET抑制剂治疗后，可通过RET二级突变或替代通路激活等多种途径产生耐药，且耐药比例较高，部分研究显示甚至可能高达75%[6]，因而亟待新的治疗策略予以克服。
虽然第一代SRI改变了RET突变晚期MTC的治疗格局，确立了RET检测决定精准治疗方案的治疗范式，但随着患者生存时间的延长，耐药性、长期治疗的安全性等问题日渐凸显。正是基于这些未满足的需求，临床上仍然需要疗效持久、安全耐受、具有更强耐药突变覆盖的下一代SRI。”
《肿瘤瞭望》：本次CSCO大会上，您报道了富马酸仑博替尼治疗晚期RET突变MTC的Ⅰ期KL400-I/II-01研究最新数据。请您介绍一下研究的整体设计以及关键结果？
天津医科大学肿瘤医院郑向前教授：“KL400-I/II-01研究是一项开放标签、多中心的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，旨在评价富马酸仑博替尼在RET突变晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性。Ⅰ期阶段包括剂量爬坡和剂量扩展两部分。此次报告的是Ⅰ期阶段中RET突变晚期MTC患者的数据更新。
该研究纳入的是经病理学确诊的无标准治疗或不耐受标准治疗的局部晚期或转移性RET突变MTC患者，均予以富马酸仑博替尼治疗。截至2026年4月29日，共入组27例晚期RET突变MTC患者，既往均未接受过SRI治疗。其中19例（70.4%）既往接受过系统性治疗（17例为MKI经治）；8例（29.6%）为初治患者。
在疗效方面，最值得关注的是，在长达38.8个月的中位随访时间下， cORR达到81.5%（22/27），疾病控制率（DCR）为100%。既往MKI经治患者ORR也达到82.4%（14/17），初治患者为75.0%（6/8）。中位缓解持续时间（DoR）长达39.4个月，mPFS尚未达到，36个月PFS率为69.6%。
在安全性方面，中位药物暴露时间长达37.6个月，到数据分析日期时仍有16例在持续接受治疗。富马酸仑博替尼≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为33.3%，严重TRAE为7.4%，其中最常见的为ALT升高和γ-谷氨酰转移酶升高，发生率均为7%。长期随访未发现新的安全信号，亦未出现因TRAE导致的永久停药或治疗相关死亡，为患者长期应用提供了妥善的安全保障。
另外值得一提的是，本研究还对MTC非常经典的两个生物标志物——降钙素和癌胚抗原（CEA）进行了探索，降钙素的最佳生化反应率（BRR）为88.5%，CEA的BRR为88.0%。这提示富马酸仑博替尼不仅为患者带来影像学意义上的肿瘤缓解，还伴随明显的生化好转，预示着潜在的更佳预后[7]。”
《肿瘤瞭望》：本次更新的KL400-I/II-01研究数据为新一代SRI富马酸仑博替尼发展奠定了循证基础。与第一代SRI相比，富马酸仑博替尼存在哪些差异化价值？
天津医科大学肿瘤医院郑向前教授：“截至目前，针对RET突变的晚期MTC，我国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准了两款第一代SRI，富马酸仑博替尼、索特替尼等新型SRI正在研发中。首先我想先强调一点，不同研究并非头对头比较，不宜简单进行数值优劣排序，但从目前公布的数据来看，富马酸仑博替尼确实展现出一些值得关注的差异化特征。
在缓解深度及疗效持久性方面。ARROW研究中普拉替尼治疗所有RET突变MTC患者的ORR为68.2%，中位DoR为39.6个月[5]。LIBRETTO-001研究中塞普替尼治疗初治RET突变的MTC ORR为82.5%，mDoR未达到；MKI经治患者的ORR为77.6%，mDoR为45.3个月[8]。而富马酸仑博替尼39.4个月的mDoR与第一代SRI的长期数据接近，在既往MKI经治患者中，富马酸仑博替尼ORR达82.4%，这一数值在同类研究中表现突出，提示了其良好的长期疾病控制能力。
在安全性方面，富马酸仑博替尼展现了非常重要的差异化优势。富马酸仑博替尼≥3级TRAE发生率为33.3%，塞普替尼LIBRETTO-531研究中≥3级TRAE为37.3%[9]，普拉替尼ARROW研究中≥3级TRAE高达67%[5]。更关键的是，富马酸仑博替尼在近39个月的随访中未观察到新的安全信号，且没有发生因TRAE导致的永久停药或治疗相关死亡，为患者长期治疗的依从性提供了保障。
如前所述，富马酸仑博替尼还在生化缓解方面展现了突出的效果。KL400-I/II-01研究中富马酸仑博替尼治疗带来的降钙素和CEA的深度缓解与影像学缓解的高度一致，进一步印证了药物的有效性和生物学活性。众所周知，降钙素浓度翻倍所需时间（Ctn-DT）反映了肿瘤生长速度，与MTC长期预后明确相关，富马酸仑博替尼的缓解效果预示着潜在的更长生存期。此项研究中应用的“影像学+生物标志物”联合评估模式，将为临床长期随访的动态监测提供有价值的参考，但其具体判定阈值有待进一步验证。
总之，富马酸仑博替尼在治疗RET突变MTC时所带来的持久深度缓解、长期用药安全以及潜在的预后生物标志物都具有突出的临床价值，值得我们进一步关注与探索。”
《肿瘤瞭望》：展望未来，随着新一代SRI获批及落地临床实践，您认为RET突变MTC的治疗理念和治疗格局将发生怎样的变化？将对临床医生和患者带来哪些获益？
天津医科大学肿瘤医院郑向前教授：“随着富马酸仑博替尼这类新一代RET抑制剂从临床研究到临床实践的推进，我认为RET突变MTC的治疗理念正在向“精准治疗、全程管理”方向转变。从治疗格局来看，精准治疗将更加深入，RET检测作为必选项的重要性将进一步提升。随着治疗线序策略的更加丰富，临床医生可以根据SRI的疗效、安全性、可及性等综合表现为患者进行个体化治疗，进一步优化RET突变晚期MTC一线、二线及后线的排兵布阵，实现全程管理。
对于临床医生而言，更多的治疗选择意味着更大的治疗主动权。我们不再局限于“有没有药可用”，而是可以思考“用什么药、什么时候用、用多久、如何检测疗效”等精细化问题。同时，新一代SRI更优的安全性特征也能让临床医生在保证疗效的前提下，更好地管理不良反应，避免治疗方案的减量或中断，从而为患者争取最大获益。
对于患者而言，获益是多维度的。更高、更持久的缓解率意味着更好的肿瘤控制；更优的安全性意味着更好的治疗体验和生活质量；更多元化的治疗选择意味着更多后续治疗机会与更经济的选择。在中国创新药蓬勃发展的背景下，肿瘤患者的治疗获益在全方位提升。
最后我想说，未来针对RET突变MTC的治疗，不只是让肿瘤缩小，而是实现更长久、更深入、更安全、更精准的疾病控制。富马酸仑博替尼的Ⅰ期研究数据为我们展示了这种可能性，期待后续更大样本的临床研究能够进一步验证这些发现，最终让更多患者从中获益。”
参考文献
[1]中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会.中国肿瘤整合诊治指南（CACA）甲状腺癌.[2026.09.03]网址：https://wap.cacakp.com/appguide/pdfDetail/id/52
[2]Zhang Y, Zheng WH, Zhou SH, et al. Molecular genetics, therapeutics and RET inhibitor resistance for medullary thyroid carcinoma and future perspectives. Cell Commun Signal. 2024;22(1):460. Published 2024 Sep 28. doi:10.1186/s12964-024-01837-x
[3]Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. N Engl J Med. 2020;383(9):825-835. doi:10.1056/NEJMoa2005651
[4]Saba N F ,Ismaila N ,Adkins D ,et al. Systemic treatment of thyroid cancer: ASCO guideline[J]. J Clin Oncol, 2026,JCO-26-00235. DOI: 10.1200/JCO-26-00235 .
[5]Vivek Subbiah et al. Efficacy and safety of pralsetinib in advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer (TC): Final analysis of the phase 1/2 ARROW study. J Clin Oncol 44, 6028-6028(2026). DOI:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.6028
[6]Hadoux J, Al Ghuzlan A, Lamartina L, et al. Patterns of Treatment Failure After Selective Rearranged During Transfection (RET) Inhibitors in Patients With Metastatic Medullary Thyroid Carcinoma. JCO Precis Oncol. 2023;7:e2300053. doi:10.1200/PO.23.00053
[7]郑向前. 仑博替尼治疗晚期RET突变甲状腺髓样癌的I期临床研究结果更新.CSCO 2026.
[8]Wirth LJ, Brose MS, Subbiah V, et al. Durability of Response With Selpercatinib in Patients With RET-Activated Thyroid Cancer: Long-Term Safety and Efficacy From LIBRETTO-001. J Clin Oncol. 2024;42(27):3187-3195. doi:10.1200/JCO.23.02503
[9]Hadoux J, Elisei R, Brose MS, et al. Phase 3 Trial of Selpercatinib in Advanced RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer. N Engl J Med. 2023;389(20):1851-1861. doi:10.1056/NEJMoa2309719