跨越屏障，看见疗效：口服多肽的分子设计、屏障突破与临床转化逻辑

撰文 | 濠麦科技技术挖掘与研判部

多肽药物兼具较高的靶点选择性和较强的药理活性，但口服给药长期受制于两个基础屏障：其一，胃肠道中的酸性环境和蛋白酶会快速破坏肽链完整性；其二，多肽分子量较大、亲水性强且带有较多氢键供受体，通常难以自由穿过胃肠上皮。因此，与小分子药物不同，口服多肽的研发并非简单地把注射剂改成片剂，而是需要同时解决“在吸收窗口内保持完整”“进入或绕过上皮”“进入体内后维持足够长时间”，以及“最终暴露是否超过药效阈值”等一系列问题。

在对当前浮出水面的20个项目进行详细解析后，我们从口服角度将其系统性地划分为四大类别：路线A“局部起效、不入血”，路线B“无促渗剂、靠分子自身”，路线C“PE促渗、系统吸收”，以及路线D“器械递送”。在上一场头脑风暴会议上，由于篇幅限制，我们展示了其中6个项目的具体细节。其中，plecanatide 通过局部作用完全不追求系统吸收；PL8177 将MC1R高效激动剂与肠溶制剂 Eudragit 结合，实现定点释放；icotrokinra 几乎完全依赖宏环分子自身的效价与稳定性；enlicitide 使用C10提高肠道吸收；MET-224o 把肠溶、促渗、主动转运和长效化拆分成多个模块后近期遇冷；RT-114 则直接利用微针向肠壁注射。由此可见，口服多肽更适合按照“药理目标 + 分子属性 + 递送方式”的组合来理解，而非按单一辅料进行分类。

口服多肽的四条技术路线：局部起效、分子自身口服、PE促渗和器械递送

路线A的核心是“局部起效、不入血”。当靶点位于肠腔侧或局部黏膜时，多肽无需跨过上皮进入循环，只需在病变部位维持足够的浓度与活性即可。该路线回避了口服多肽最困难的系统吸收问题，因而安全窗口通常较宽，但适应症几乎被限制在胃肠道局部疾病。例如， linaclotide、plecanatide 和 PL8177。

路线B是“无专用促渗剂、依赖分子自身设计”。其基本思路是通过大环化、构象受限、端基封闭和非天然氨基酸等手段，提高胃肠稳定性与有限的跨膜能力，再以极高的靶点效价补偿低于1%的生物利用度。由于不依赖大量特殊辅料，处方可以相对简洁，但对分子设计的要求最高。icotrokinra 和 HS-20118 属于这一方向。

路线C通过渗透促进剂或复合口服平台实现系统吸收。SNAC、C8、C10、PNAC、TPE 以及 MOMENTUM 等技术均属于这一大框架。其优势在于适用靶点和适应症范围最广，尤其适合需要系统暴露的代谢、心血管和内分泌类多肽；主要挑战则是绝对生物利用度仍然偏低、PK变异性较大、服药规则严格，以及长期使用促渗剂所带来的胃肠局部安全性和辅料负担。

路线D不再试图让多肽“自己穿过”肠上皮，而是通过可吞服装置在小肠内完成微针注射。RaniPill 是目前最具代表性的方案。它在药理上更接近注射剂，只是把注射行为隐藏在胶囊内部，因而能够递送Fc融合蛋白等更大分子，并获得较高的系统暴露；相应代价则是装置可靠性、生产成本，以及药械组合产品所带来的监管复杂度。

已上市或处于后期临床阶段的产品，已基本覆盖上述四条路线。局部起效路线中，plecanatide 和 linaclotide 均已上市；分子自身口服路线中，icotrokinra 已完成从口服环肽到系统性药物的验证；PE促渗路线涵盖 enlicitide、口服 semaglutide、teriparatide、ecnoglutide、amycretin、VK2735、BGM0504 等多个项目；器械递送路线则由 RT-114 代表。

代表性口服多肽项目与技术分类

系统吸收型与器械型口服多肽项目

plecanatide（TRULANCE，普卡那肽）由 Synergy Pharmaceuticals 开发，是尿鸟苷素（uroguanylin）类似物，靶向肠上皮腔面的 GC-C 受体，用于成人慢性特发性便秘（CIC）和便秘型肠易激综合征（IBS-C）。其设计关键并不在于提高进入血液的比例，而在于让药物在肠腔内保持足够完整，并在局部受体上产生药效。

从结构上看，plecanatide 为16肽，通过 Cys4-Cys12 和 Cys7-Cys15 两个链内二硫键形成约束性双环构象。与系统性口服多肽不同，此类分子的评价重点并非血浆 AUC，而是酸稳定性、肠液中的活性持续时间、局部受体激活能力，以及肠腔内的代谢路径。

plecanatide来源于uroguanylin类似物设计，并通过两个二硫键形成约束结构

从药理机制看，plecanatide 及其活性代谢物 SP-338 作用于肠上皮腔面的 GC-C。GC-C 被激活后，细胞内 cGMP 水平升高，进一步激活 CFTR，促进 Cl⁻、HCO₃⁻ 和水进入肠腔，从而增加肠液分泌、软化粪便并加速肠道转运。整个药效链条均在肠腔侧完成，因此无需让这一16肽跨过肠上皮进入循环。

plecanatide 能够实现口服，依赖以下五个核心条件：第一，靶点位于肠腔侧；第二，GC-C/cGMP/CFTR 通路能够将局部受体激活直接转化为功能效应；第三，双二硫键结构提高了构象稳定性与一定的蛋白酶耐受性；第四，在模拟肠液中的生物活性半衰期约为81.6至90.6分钟，足以覆盖局部作用窗口；第五，C端 Leu16 被去除后形成15肽活性代谢物 SP-338，随后才在 Leu6-Cys7 处进一步切割失活。

III期结果进一步证明，“不入血”并不会妨碍临床疗效。此处分别展示了 CIC 和 IBS-C 的研究结果，并以 CSBM 等肠道功能指标作为核心终点。其产品逻辑非常清晰：只要能够在肠腔局部形成可重复、可持续的受体刺激，就无需承担系统吸收所带来的额外开发风险。

plecanatide在IBS-C中的III期临床结果

PL8177 是 Palatin Technologies 开发的口服环七肽 MC1R 激动剂，用于溃疡性结肠炎，其定位十分明确：药物在远端小肠或结肠释放，局部起效，不追求系统暴露。这里需要区分“肠溶制剂”与“促渗剂”这两个概念：PL8177 使用 Eudragit 控制释放位置，但其目的并非提高跨上皮系统吸收，而是让环肽在病变部位附近释放。

IIa期 PoC 研究规模较小：总随机12例，其中 PL8177 20 mg QD 组9例，安慰剂组3例，口服56天。Clinical response 为7/9（78%）对1/3（33%），clinical remission 为3/9（33%）对0/3，symptomatic remission 为5/9（56%）对1/3（33%）。上述指标均显示出数值差异，但主要内镜终点 endoscopic subscore 0或1在两组中均为33%，未显示优势。因此，这组数据更适合作为早期 PoC 信号，而不宜被解读为已建立明确的临床有效性。

PL8177 IIa期临床结果：症状/临床指标有数值差异，但主要内镜终点未显示优势

PL8177在分子层面也为局部口服提供了支撑。它是构象受限的环七肽，引入D-Phe、Nle和端基封闭等设计以降低典型肽酶识别、氧化及端肽酶降解风险；同时MC1R激动效力很高，其给出的Ki为75 pM。高效价意味着即使局部有效药物量有限，也有机会达到受体激活阈值。

PL8177依靠局部定位、环肽稳定性和75 pM级MC1R结合效力形成口服可行性

在制剂方面，专利目标释放规格是：pH 1-3下2小时释放低于10%；pH 4.5-5.5下1小时额外释放低于10%；pH大于6后4-7小时释放不低于80%。Eudragit L100-55、L100、S100和FS30D分别具有不同的pH溶解阈值，用于在胃和近端小肠尽量不释放，而进入更高pH的远端小肠和结肠后逐步释放。

PL8177通过不同Eudragit材料的pH响应实现远端小肠/结肠定位释放

人体 0期试验数据进一步支持“局部作用而非系统吸收”的设计：数据显示人体粪便中可以回收荧光信号，而尿液和血浆代谢物分析中没有检测到PL8177及其代谢物；药物主要以原型形式分布于盲肠、升结肠、横结肠、降结肠和直肠。对这类药物而言，低系统暴露不是缺陷，而是设计目标本身。

PL8177人体分布与排泄结果支持局部结肠作用、低系统暴露的产品定位

Plecanatide 与 PL8177 共同说明，口服多肽的可成药性需要首先从靶点位置出发。如果受体本身位于肠腔侧或黏膜局部，最优策略往往不是提高生物利用度，而是把药物稳定地送到正确肠段，并限制系统暴露。这样既能避开通透性瓶颈，也可能降低全身性副作用。

这条路线的上限同样明确：它基本局限于胃肠道局部疾病，难以迁移到需要全身靶点覆盖的银屑病、高胆固醇血症、肥胖或骨质疏松等适应症。因此，路线A是“技术风险最低、但市场边界最窄”的典型路径。

icotrokinra（伊可白滞素）由强生公司 与 Protagonist Therapeutics 合作开发，是口服 IL-23R 环肽拮抗剂。它作为路线B的核心案例：需要系统吸收，但不使用专用促渗剂，主要依靠分子自身设计实现口服。因此，它是判断“多肽能否仅靠药物化学解决口服问题”的重要参照。

其分子为13肽，含二硫键形成的大环结构，N端乙酰化、C端酰胺化，并包含多个非天然氨基酸。第1位 Pen（青霉胺样氨基酸）与第6位 Pen 通过二硫键形成大环。大环化与非天然氨基酸共同降低构象自由度和肽酶可及性，为胃肠稳定性提供了基础。

icotrokinra为13肽大环分子，依靠二硫键、端基封闭和非天然氨基酸提升稳定性

此处汇总了 ADVANCE 1、ADVANCE 2、LEAD 和 TOTAL 等关键银屑病研究。在多项III期研究中，多个关键指标均显示出显著性差异，如下图所示。这些数据表明，尽管其绝对口服生物利用度很低，但暴露已足以稳定地转化为系统性皮肤疗效。

icotrokinra的关键临床结果显示显著的皮损改善

icotrokinra 最重要的分子特征是超高效价。其中，IL-23R 结合 KD 为 7.1 pM，抑制 IL-23 诱导 pSTAT3 的功能性 IC50 为 5.6 pM。对于这种 pM 级靶点药理，只需极少量完整药物进入循环，就有可能达到功能阈值，因此生物利用度不必达到传统小分子的水平。

与此同时，其绝对口服生物利用度低于1%，但暴露呈剂量比例性增加。这一点非常关键：低生物利用度本身并不可怕，真正的问题在于“低且不可预测”。如果暴露能够随剂量稳定增加，且变异可控，就可以通过剂量和给药频率进行工程化补偿。

icotrokinra呈剂量比例性暴露，但绝对口服生物利用度低于1%

胃肠稳定性数据进一步解释了为何少量分子能够保持完整。数据显示，在大鼠、猴和人的肝细胞及多数胃肠基质中，剩余比例约为92%至100%，在粪便匀浆中也可保持75%至81%。这说明其在吸收窗口内具有较强的化学与酶稳定性。

跨膜方面，LLC-PK1单层实验显示 Papp 较低，且 ER 均小于2，说明其整体通透性并不高，也不存在明显的 P-gp 外排放大效应。换言之，icotrokinra 并非通过获得异常高的体外通透性而成功，而是在低但可重复的自主跨膜基础上，以极高效价和稳定性将少量吸收转化为可用药理。

猴口服后，2.5、7.5和22.5 mg/kg剂量在24小时内的血浆浓度均高于 IL-23 signaling IC50 0.01 ng/mL。这种有效暴露覆盖比绝对BA更为直接：只要血浆浓度在足够长的时间内高于功能阈值，临床药效就有可能建立。

猴口服后血浆暴露超过体外IL-23 signaling抑制所需浓度

排泄结果也与低BA一致：大鼠粪便中原形药约占72.8%，猴约64.2%，相应代谢物仅约2.7%至2.87%；总粪便回收率大鼠约97%、猴约67%，尿液仅0.2%至1.0%。这表明绝大多数药物并未被吸收，而是以相对完整的原形从粪便排出。对 icotrokinra 而言，成功并非来自让大部分药物进入体内，而是来自让极少部分进入体内后仍然足够有效。

icotrokinra 说明，无促渗剂的系统性口服多肽并非不可能，但所需条件极为苛刻：靶点必须对极低浓度药物高度敏感，分子自身需具备较高的胃肠稳定性，并且需要存在可重复的有限跨上皮能力。对于 nM 级甚至更弱效价的分子，单纯复制这一方案可能需要不可接受的 API 剂量。

因此，路线B最适合“高效价、细胞外可及靶点”。其产品化优势在于处方简单、辅料负担较低，也可能减少对长期PE安全性和复杂制剂的依赖；但真正的壁垒集中在发现阶段，需要强大的大环肽设计、构象筛选、非天然氨基酸化学和 DMPK 优化能力。

enlicitide（MK-0616）是 Merck/MSD 开发的 PCSK9 大环肽。分子自身具备极高效力和经过系统优化的稳定性，再使用 sodium caprate（C10）提高肠道吸收，最终通过每日口服形成稳定的 PCSK9 抑制和 LDL-C 降低。

结构上，enlicitide 为8残基宏环肽，其中6个为非天然氨基酸，同时包含17元“北部”宏环和37元大宏环。交联结构经过优化，不仅服务于靶点结合构象，也解决了早期化合物的氧化敏感性、溶解性和合成放大问题。

enlicitide为双宏环、富含非天然氨基酸的PCSK9口服环肽

数据显示，在III期CORALreef Lipids研究中，enlicitide在ASCVD相关人群实现了约56%~60%的LDL-C降低；CORALreef HeFH研究中也显示快速并持续的LDL-C下降。

enlicitide在CORALreef Lipids和CORALreef HeFH中的III期LDL-C结果

与现有PCSK9药物相比，横向参照如下：evolocumab 皮下注射每2周或每4周一次，LDL-C降低约59%；alirocumab 约50%至60%；inclisiran 皮下注射后维持每6个月一次，约50%；enlicitide 每日口服约56%至60%。这表明，enlicitide 在降脂幅度上已接近成熟注射疗法，但在用药便利性与给药频率上形成了不同的产品权衡。

enlicitide与PCSK9单抗和siRNA产品的简要比较

enlicitide对PCSK9的结合/竞争抑制Ki为5 pM，抑制PCSK9-LDLR相互作用的功能性IC50为2.5±0.1 nM。这里再次出现与icotrokinra相同的规律：系统性口服多肽首先需要极高分子效价，因为PE只能提升进入体内的比例，无法把低效价分子变成高效药物。

早期化合物44虽然已经具备很强效价，但存在氧化稳定性和合成路线问题。MK-0616通过替换硫醚连接、调整交联结构并采用更可放大的片段式合成，显著降低氧化敏感性，同时提高水相和模拟肠液溶解性。这些改造并不直接促渗，却决定了分子能否在制剂、储存和胃肠环境中以可制造的方式保持完整。

MK-0616相对前体化合物44进行了稳定性、溶解性和可制造性优化

研究首先比较了无PE与1800 mg Labrasol条件下的血药浓度：加入Labrasol后，AUC0-∞、AUClast和Cmax均明显提高，直接证明促渗/增溶体系能够增加MK-0616的系统暴露。随后又比较了1800 mg Labrasol与1800 mg C10，Labrasol在该比较中略优于C10。

但最终临床制剂选择了sodium caprate/C10。官方并未披露最终选择C10而非Labrasol的主要原因，因此不能将这一选择简单解释为C10药效更强。从已披露的信息看，Labrasol是以C8/C10中链脂肪酸相关组分为基础的复杂脂质/表面活性剂混合物，而单一C10已经能够满足促吸收需求。更合理的表述是：Labrasol完成了PE的概念验证，而后续开发转向了组成更简单的C10体系。

MK-0616的PE探索：Labrasol显著增加暴露，1800 mg Labrasol与1800 mg C10暴露接近

这组数据也提醒，口服多肽研发不能只比较哪种PE把AUC提高得最多。最终处方还需要考虑辅料负荷、制剂复杂度、长期耐受性、生产一致性和与API的匹配。

口服多肽真正实现成药，还需要证明连续给药后可以建立可预测稳态。0~7天与2~14天数据表明，MK-0616连续QD口服后血浆浓度可以维持；随后游离PCSK9持续下降，并进一步转化为明确LDL-C降低。

连续QD给药将系统暴露转化为PCSK9抑制和LDL-C降低

从这个案例可以提炼出一个更通用的产品逻辑：如果单次口服BA不高，但分子足够强效、稳定，并具有合适的清除特征，那么每日重复的小剂量吸收可以累积成可用的稳态暴露。对慢性病而言，可重复的低吸收往往比偶发的高吸收更有价值。

MET-224o 是 Metsera 开发的口服 GLP-1R 激动剂，属于线肽，采用 HALO 脂质化修饰，并依托 MOMENTUM 口服平台。2025年，Metsera 经历辉瑞与诺和诺德的竞购，最终被辉瑞收购；2026年8月，辉瑞宣布终止 MET-224o，但未披露具体终止原因。

原先 Metsera 拥有三条资产：MET-224o 为独立口服 GLP-1 peptide，在I期试验后终止；MET-097i 为皮下注射的 fully biased、ultra-long-acting GLP-1R agonist，是当前重点推进资产；MET-097o 为 MET-097i 的口服版本，I期试验 在收购前已经启动，但在辉瑞当前公开管线中的状态并不明确。据此推测，辉瑞可能进一步选择推进 MET-097o，或更重视长效 MET-097i 及双多靶点项目。

MOMENTUM平台将肠溶、促渗/稳定和SMVT主动转运组合为多模块口服体系

MOMENTUM 通过原型肽 MET-002o 的人体制剂试验，筛选更适合吸收的肠段，再将结论桥接到共享肽骨架的 MET-224o；同时通过崩解剂、黏合剂以及速释/缓释设计匹配吸收窗口，减少药物在错误位置释放所造成的损失。

Metsera 的 MINT 模块是一个约含20,000条 NuSH 类似肽的多肽库与分子工程体系，用于筛选效价、活性、溶解性、稳定性及成药性。MET-224o 为完全 cAMP 偏向型 GLP-1RA，与天然 GLP-1 相比，其 β-arrestin 募集很低或接近没有。偏向型设计并不直接提高肠道吸收，但可以减少受体内化、维持 cAMP 信号，从而降低达到药效所需的循环浓度和API 量。

MINT用于多肽效价与成药性优化，MET-224o采用cAMP偏向型GLP-1R激动设计

HALO模块则负责长效化。脂质尾链被放置在肽链C端并远离受体激活区域，通过增强白蛋白结合降低肾清除和代谢清除；MET-224o序列本身对酶降解敏感性较低。这样可以在不要求脂质尾链从分子上解离的情况下，同时实现白蛋白结合和GLP-1R激活。

MET-002o为MOMENTUM平台原型肽，其与MET-224o共享肽骨架。相关数据用于说明：通过制剂和分子共同优化，MOMENTUM可以获得高于原型制剂的生物利用度；犬单次口服MET-224o后能够检测到持续血浆浓度，PK优于MET-002。

原型肽MET-002o用于定位吸收窗口，MET-224o犬口服PK优于原型

更值得注意的是，MINT、HALO和MOMENTUM三个模块联合后可以显著降低每日所需肽量。这一结果本质上把口服多肽的产业问题从“BA百分比”转化成“每单位药效需要多少API”。

MINT + HALO + MOMENTUM协同模型：API消耗可显著降低

MET-224o 的终止不应被简单解读为 MOMENTUM 路线失败，因为官方并未提供终止的具体原因；但它提示了系统性口服线肽面临的一项现实问题：当一个产品同时依赖分子序列优化、脂质化、肠溶、促渗、稳定剂、主动转运和释放动力学时，任何一个环节都可能成为临床变异、CMC 或商业成本的来源。

因此，对这类平台的评价不能只看一次犬PK或某个BA提升倍数，而应同时追踪人体绝对/相对BA、个体间和个体内变异、食物效应、稳态PK、API投料量、长期GI安全性以及生产批间一致性。

RT-114 由 Rani Therapeutics 与 ProGen 合作开发，是一种通过 RaniPill 微针进行肠壁注射的 GLP-1/GLP-2 Fc 融合肽。其生物制品部分为 PG-102 重组Fc融合蛋白；器械部分包括 RaniPill HC 胶囊、气囊、液体储库和微针注射系统。它的核心并非提高肽对肠上皮的天然通透性，而是物理性地绕过上皮屏障。

在 Ia期试验 中，12 mg 口服 RT-114 与 12 mg 皮下注射 PG-102 进行了等剂量比较。口服组相对生物利用度/系统暴露超过150%，皮下注射作为100%参照；两条途径的消除半衰期分别约为5.6天和5.3天，基本一致。两组均未出现严重不良事件，RaniPill 未发现明确的装置归因不良事件，治疗相关AE主要为轻度、短暂的恶心、呕吐和腹泻。

RT-114 Phase Ia：12 mg口服RaniPill暴露高于同剂量皮下注射PG-102

PG-102 的 GLP-1 与 GLP-2 肽段采用 A2G 替换，以降低 DPP-4 对 N 端的快速切割；GLP-1 C 端引入 exenatide 来源序列，以增强 GLP-1R 结合与激动活性。两个 GLP-1 单元与一个 GLP-2 单元构成双特异性结构，其中 GLP-1 主要负责食欲抑制与减重，较弱的 GLP-2 活性则用于保留肠道及代谢相关作用。

该分子还与 Fc 片段融合，通过增大分子量和 FcRn 循环降低清除。Fc 上的 T250Q、M428L 突变进一步增强 FcRn 结合，为每周一次给药提供了基础；knob-into-hole 结构与额外二硫键则用于稳定异源二聚体组装。由此可见，尽管 RaniPill 解决了“如何进入体内”的问题，但进入体内后的半衰期与受体药理，仍需通过蛋白工程加以解决。

RT-114的口服成功来自PG-102分子工程与RaniPill器械的共同作用

偏置双激动设计也来自安全性权衡。早期分子PG-105的GLP-2R活性过强，在动物中导致明显的肠道质量和胆囊体积增加。团队构建9个不同GLP-2效价候选物，最终选择PG-102，在保留一定肠屏障/代谢作用的同时降低过度营养性效应。

PG-102通过降低GLP-2R相对活性改善早期候选物

器械过程可以拆分为几个连续步骤：患者像服用普通胶囊一样吞服；肠溶外壳保护装置通过胃部；进入小肠后，外壳溶解并触发化学反应产生 CO₂；气体充盈气囊，使装置贴近肠壁并对准微针；随后药物通过微针注入血管丰富的肠壁；针体溶解、气囊泄气，剩余装置随胃肠道排出。

RaniPill在胃肠道内自动定位、充气、微针注射并排出的过程

该路线的优势非常直接：可以递送Fc融合蛋白等传统口服平台难以处理的大分子，且系统暴露可以接近甚至超过皮下注射。其局限同样直接：每次给药都依赖机械与化学组件在体内按顺序工作；高容量液体储库、微针、气囊和肠溶结构带来更高的制造复杂度与成本；监管上也属于药械组合，而非普通口服片剂。

全部项目可以归结为四条路线。局部起效路线不需要系统吸收，安全窗口较宽，但基本局限于GI局部疾病；分子自身口服路线无需大量特殊辅料，处方相对简单，但对效价和分子设计要求极高；PE促渗路线适用范围最广，却需要同时管理低BA、PK变异、服药限制和长期安全性；器械递送可以处理大分子并获得高暴露，但受装置可靠性、成本和药械监管约束。

四条口服多肽路线的最大优势、主要限制和适用项目

对于需要系统吸收的B、C、D类项目，一个更实用的评价框架是：有效口服暴露 = 分子效价 × 胃肠稳定性 × 上皮吸收效率 × 吸收后持续时间 × 可接受剂量。任何单一环节过弱，都可能导致最终产品失败。

分子效价决定吸收多少才够用；胃肠稳定性决定到达吸收窗口时还有多少完整药；上皮吸收决定有多少真正进入循环；循环持续时间决定少量吸收能维持多久；可接受剂量则把前四个指标转化为生产和商业约束。不同产品可以在这些变量之间进行补偿，但不能完全缺失其中任何一个。

随着RYBELSUS、enlicitide、icotrokinra等项目证明“口服多肽可以获得有效系统暴露”，行业技术门槛正在上移。下一代平台需要降低每日API投料量和产能压力，提高BA但更重要的是降低变异，减少食物、饮水和胃排空的影响；同时减少空腹、限水和等待时间要求，并探索从每日一次向每周一次的给药频率演进。

行业竞争从能否口服转向API效率、BA、PK变异、便利性和平台通用性

当多条已验证或处于临床开发阶段的路线并列比较时，可以看到：icotrokinra 的 BA 低于1%，RYBELSUS 约为0.4%至1%，口服 Wegovy 约为1%至2%，ecnoglutide 犬 BA 约为1%至2%，BGM0504 公司估算约为1.7%，而 RT-114 通过器械可获得相对 SC 超过100%的暴露。它们的 BA 跨度极大，但并不能直接按百分比判断产品优劣。

真正需要观察的是五个问题：第一，暴露是否超过有效浓度；第二，个体间和个体内变异是否可控；第三，是否能够转化为明确的 PD 和临床终点；第四，所需 API 剂量是否可生产、可负担；第五，长期安全窗口是否足够。

低生物利用度并不等于口服失败：应评价有效暴露、变异、PD、API负担和长期安全性

临床前筛选框架首先关注分子结构与效价，包括构象/环化设计、功能效价，以及分子是否需要通过极高potency补偿低BA；随后进入胃肠稳定性与吸收层面，评价胃肠稳定性、溶解性与聚集、跨上皮能力或PE增益，以及胃肠局部安全性。

体内暴露与PK是第二个核心模块。应比较动物口服与IV/SC的剂量-暴露关系，获得绝对或相对BA，并尽量检测“完整活性肽”，而非仅依赖总信号；同时判断暴露能否覆盖有效浓度、PK形态是否与药理匹配，以及个体间变异是否已在动物阶段暴露出问题。

对于给药条件和CMC，还需要尽早测试食物、饮水和胃排空的影响，并统计API与PE的绝对用量。一个在动物中可以通过极高API和极高PE堆出暴露的方案，不一定具有商业可行性。

进入临床后，绝对/相对BA只是起点，更重要的是人体有效暴露覆盖、稳态PK与给药频率、个体间和个体内PK变异；服药条件中需要明确食物效应、饮水量、胃排空影响和实际服药规则。

PD与临床疗效层面，应建立PK-PD关系，证明暴露增加能够转化为靶点调控，并进一步转化为剂量依赖的临床获益。安全性不仅看总体AE，还要单独关注胃肠局部安全性、PE长期作用是否可逆以及免疫原性。

最终的商业化评价则落到CMC：能否稳定规模化生产、批间一致性如何、每天需要多少API和PE、片剂负担多大，以及与标准治疗或注射剂相比是否形成足够清晰的便利性或成本优势。因此，针对处在不同阶段、属于不同路线的技术线路，应有不同的评价体系。下图展示了针对目前行业最受关注的B、C两类，需要考虑在内的评价标准。

B、C类口服多肽临床前与临床项目潜在筛选标准

日前，由横琴濠麦科技与研发客共同举办的“新型蛋白调控与口服多肽技术：两大平台全维度拆解及产业化前景”头脑风暴如期举行。本次会议以案例研讨为主要形式，围绕技术可行性、产业化路径、投资价值与策略展开闭门讨论。

在下午的会议中，参会专家围绕口服多肽技术相关议题展开讨论，议题包括：

议题1：技术前景——口服多肽值不值得大赌？口服肽的宿命命题仍是生物利用度低于1%至2%，是“够用就好”还是“永远的天花板”？效价和半衰期提升能在多大程度上弥补低吸收带来的暴露不足？

议题2：前沿细分方向——口服多肽技术图谱：口服肽不是单一技术，而是多技术栈的集成。

议题3：如果要建一个口服肽技术平台，最该重金投入攻克的是哪一道壁垒？在监管审批上还有多少路要走？

开放性议题4：立项与研发策略——靶点、适应症与差异化：如果你是一家中国口服肽公司的CSO，明天要立一个新项目，你会选GLP-1多重激动剂口服版，还是非GLP-1方向？

专家整体认为，口服多肽虽然天然具备依从性和便利性优势，但这一优势正在受到小分子口服药以及长效甚至超长效注射制剂的挤压。因此，真正能够建立长期竞争壁垒的仍然是疗效，尤其是头对头临床获益。研发评价不应停留在“是否口服”“生物利用度是否高”等单一技术指标，而应综合考虑效价、暴露、药效持续时间、安全性、成本和适应症价值。对于投资人、医生、患者和医保而言，最终认可的仍是可量化、可重复的临床结果。

多位专家强调，生物利用度本身并非最终目标。药物从给药到产生疗效，需要经历胃肠稳定性、跨膜吸收、系统暴露、组织分布、靶点结合以及体内持续作用等多个环节，因此单纯提高BA并不能保证临床成功。更合理的研发思路是围绕目标适应症反向设计：只要能够以可接受剂量获得足够且稳定的靶点暴露，并最终产生明确疗效，就可以接受相对较低的绝对生物利用度。研发重心正在由单指标优化转向整体治疗窗口和综合开发属性。

结构设计被普遍认为是口服多肽成功的底层基础，包括环化、稳定性优化、蛋白酶水解位点改造、疏水性和极性调节、侧链设计以及透膜能力优化等。环化能够限制多肽构象自由度，降低结合时的熵损失，从而提高受体亲和力，同时也可能改善蛋白酶稳定性。对于需要系统吸收甚至进入胞内或脑组织的多肽，未来竞争重点可能进一步前移到分子本身是否具有膜穿透和组织分布能力，而不再完全依赖后端制剂补救。

从产业成熟度和可操作性来看，多数专家仍认可“分子优化 + 促渗剂”的组合路线。促渗剂能够在现有活性分子的基础上进一步提高肠道通透率，因此具有较强现实可行性。在针对技术路线的未来布局中，各位专家进行了投票：9个组中5组选择加促渗剂的C路线，4组选择无促渗剂的B路线，而局部给药和器械递送未获得支持。总体来看，行业并未认为促渗剂是最终终局，但现阶段它仍是平衡开发难度、吸收效率和临床转化概率的重要技术路径。

无促渗剂路线的长期价值在于分子可复制性和平台化

另一部分专家更看好通过分子设计本身实现口服吸收，尤其是环肽和高透膜多肽。这一路线的优势在于可以减少对复杂辅料和给药条件的依赖，理论上更容易形成真正的平台能力。但难点也非常明显：不同多肽的胃肠稳定性、膜通透性、药代动力学和药效关系高度个体化，很难建立简单通用模板。因此，这类技术真正有价值的关键不是单个成功案例，而是能否沉淀出具有跨项目可复制性的设计规则、实体库和筛选平台。

部分团队已将口服多肽研发从“进入血液”进一步推进到“进入目标组织”，尤其是脑组织。相关思路包括通过特定结构域、稳定性优化和跨膜设计同时突破胃肠屏障与血脑屏障，并实现脑区富集。专家提出，胃肠吸收和BBB穿透在某些底层机制上具有可类比性，因此可以构建“双屏障穿透”的公共技术平台。这一方向意味着未来口服多肽的价值可能不只在于替代注射，还可能拓展至传统多肽难以覆盖的CNS和胞内靶点。

专家特别提醒，EC50、IC50等体外指标容易受到细胞表达量、检测线性范围和实验条件影响，高活性数据甚至可能出现假阳性。因此，体外活性更适合用于候选排序，而不能直接推断体内疗效。对于口服多肽，更应关注动物PK、组织暴露、药效持续时间和重复给药结果。同时还需警惕剂量-效应关系并非总是线性，多肽可能出现倒U型曲线，过度暴露或长期持续激活并不一定带来更好的治疗效果。

会议形成的另一项共识是，口服多肽很难依靠单一变量解决全部问题。真正具有竞争力的方案往往需要组合分子优化、环化、脂肪酸化、辅料、促渗剂、肠溶制剂、酶抑制、释放控制等多种策略。国外已有案例通过多技术叠加改善稳定性和吸收。未来平台价值也不应只以某一个“高BA数据”衡量，而应看其是否能够系统解决稳定性、通透性、PK、个体差异和临床可操作性等问题。

专家普遍强调，口服多肽研发不能脱离商业场景。不同适应症对于疗效、安全性、给药频率、价格和患者依从性的权重不同，因此技术路线应从适应症需求反向定义。对于慢病，高频口服未必一定优于半年一次注射；对于需要长期维持治疗的疾病，成本和API用量则可能成为核心约束。小分子如果在活性和暴露方面取得数量级提升，也可能形成显著成本优势，因此口服多肽必须在疗效或靶点可成药性上建立不可替代性。

专家认为，未来新药研发将越来越依赖实体库、高通量筛选、疾病模型、自动化以及AI辅助决策形成的数据闭环。高校在底层机制和技术创新上具有优势，工业界则擅长开发、CMC、临床和商业化，两者需要更深度整合。行业竞争也将从单一公司内部研发转向平台、数据和生态协同，通过持续积累真实实验数据提高候选筛选和技术复用效率。

对于AI在新药研发中的角色，会议最终观点较为一致：AI可以显著提高信息整合、建模、筛选和自动化效率，但核心科研判断和风险承担仍必须由人完成。AI时代并不会降低对科学判断力的要求，反而因为所有人都可以使用类似工具，对真正能够提出正确问题、识别数据局限并做出负责任决策的能力提出了更高要求。