证伪的勇气

我的一位中学数学老师绰号叫“根号2”，因为他给每届学生都讲过√2是无理数这个结论是怎么推断出来的。这是“反证法”的经典例子：首先√2假设是有理数，那它就一定能被写成一个最简分数a/b。根据推导，我们可以证明a和b都必然是偶数，所以a/b是最简分数的原假设不成立，因此√2只能是无理数。这么多年后，我还清晰地记得当时听到后感到的震撼，像是在走廊里随便推开一扇通往储藏室的门，却突然看到了整个浩瀚的星空。

在临床试验的统计分析中，我们也运用反证法的逻辑框架：如果要证明药物A和安慰剂的疗效有显著差异，需要先建立一个相反的原假设（H0）, 即A与安慰剂没有区别，然后收集数据，看看这两组数据的差异有多大概率是纯属巧合。如果这个概率非常小，比如说小于5%，那我们就可以说原假设多半不成立，而A与安慰剂之间的差异应该是真实存在的。

这个方法听起来挺别扭，但是很有效，因为证伪比证实容易多了。所有佐证最初假设的依据都有可能是完全出于偶然，但一旦举出反例，我们就没有解释和转圜的余地，必须推翻原有的假设。

但在现实里，药物开发的过程中，小到一位专家，大至整个公司，往往是千方百计试图证明自己的假设是正确的、分子是会比竞品更好的、未满足的临床需求是存在的、商业前景是光明的。

数学里我们需要证明假设完全不可能，量子物理中的标准是5σ，但在药物研发中，我们往往不能设计出完美的证伪试验（killer experiment）。即便这个试验的结果是负面的，在拿到数据之后，团队也总能有各式各样的解释，或是提出新的假设，从而继续推进项目。

不同的组织做重大决策时也有不同的考量方式：有的是在只有得到积极数据的情况下才继续开发，有的是默认一个分子的开发进程应该继续，直到产生负面数据而终止。前者逼着团队尽早证明项目的价值，但有可能把本来有希望的项目过早砍掉，而产生“假阴性”事件；而后者潜意识里鼓励项目团队尽可能把最重要的试验留到最后做，为“假阳性”付出的代价会较高。

我来举两个例子。

两家MNC都曾经用超过11亿美金的高价买了当时被视为Dupixent潜在接班人的分子。从战略和商业的角度不难想象，他们当时的目标产品画像（Target Product Profile）应该都是把“在特应性皮炎里比Dupixent疗效更好”作为最基本的假设。

NM26是一款IL4/IL31的双抗。强生把它买回来后，立即开展了一项三臂的II期试验，把双抗、安慰剂和Dupixent做头对头的比较[1]。2025年底，在买入一年之后，公司就宣布，根据中期分析结果，分子没达到事先设定的高标准（重点在于这个标准是在拿到数据之前就设定好的，而不是朝令夕改)，所以终止开发[2]。强生完全没有给自己找台阶下，也没有抛出另一个假设，整篇新闻稿极其干脆利落。

今年七月底，赛诺菲宣布终止OX40L单抗amlitelimab在特应性皮炎上的开发[3]。但从收购到最终叫停，赛诺菲用了五年半。结局虽然不出乎意外，但整个过程却令人唏嘘。

赛诺菲决心全力推动amlitelimab的开发，是在2023年IIb试验结果公布之后。回头看看当时的数据，该产品疗效不如Dupixent的苗头已经很明显了。如果把amlitelimab的IIb期(STREAM-AD)[4]和Dupixent的III期(SOLO-1)[5]做个间接比较，我们可以看出SOLO-1中患者的病症基线更严重，而经过16周治疗后的效果反而更好(见下图）。如果单从这个FDA接受的主要终点来看，amlitelimab疗效不逊于Dupixent的可能性非常小。

来源|作者根据资料[4, 5]制作

另外，把amlitelimab的IIb和Dupixent的III期数据做比较，还需要考虑到向均值回归（regression to the mean）这个常见现象。打个比方，如果你摇骰子摇出了六个一，除非你是赌神，否则下一把很可能表现出真实的水平；同样道理，仲永他爸的教育方法也许没什么问题，而“泯然众人”才是正常现象。事实上，这两个分子都表现出向均值回归的趋势，IIb期数据比III期好不少。

赛诺菲高层2023年公开的说法[6]是：amlitelimab有成为同类最佳的潜力（潜台词是比不过Dupixent了，只能针对其它OX40/OX40L的分子）, 给药方式更佳（方便患者当然是好事，但前提是疗效要好啊，要不然不治疗岂非更方便），而且强调IIb中IGA0/1的患者比例从16周的22.1%提高到了24周的44.5%（cherry picking, 是个典型的挑好听的说，报喜不报忧的案例）。

MNC研发人员的技术一般是过硬的。如果我根据公开的资料都能看出amlitelimab的效果差强人意，赛诺菲内部团队焉有不知之理？但是因为没有任何与Dupixent直接比较的数据，类似上述的推断都是基于间接比较，并不严谨。不同试验中患者基线、以往接受的治疗、终点的定义及安慰剂的效用都有可能影响最终的结论。所以最可能的情况是公司高层为了不承认买分子时押错了注，抱着“万一III期数据特别好呢”的一线希望，而调整了最初尽调时衡量这个分子的标准及假设（moving the goalposts）, 硬着头皮继续开发，直到董事会都看出来了，然后项目终于被继任者叫停。

所以说，赛诺菲项目领导及公司高层犯的两个错误是：一没有尽早做证伪试验，不敢或是不愿意挑战自家的明星产品；二在数据不如Dupixent时，盲目乐观，自己给自己找借口。

我更赞同强生的策略，事先定好GO/NO GO的标准，然后根据证伪试验的数据做出客观判断，也佩服其及时止损的勇气。

也许有人要问，那辉瑞在开发IL4/IL13/TSLP的三抗tilrekimig中用的是哪种策略呢？这里我们要看两点：首先，II期是只和安慰剂比较的，没有把和Dupixent的差异化程度作为GO/NO GO决定的主要考虑[7]；其次，III期的试验是把比安慰剂更好作为主要终点。三臂的设计则是出于侥幸心理，看见II期数据还不错，就加上现有的标准疗法，如果III期数据比Dupixent略好一点，在今后宣传的时候就可以大书特书[8]。作为试验申办方，辉瑞有太多办法让一种疗法的数据比另一种的略好一些，所以从这一系列举动看，它走的还是赛诺菲的路子。

辉瑞的CEO Albert Boula今年初在接受《财富》采访时说了一段话，大意是悲观主义者通常是正确的，但是大家更会追随乐观主义者，因为他们更有“远见卓识”（会画大饼）。鉴于药物研发极低的成功率，做我们这一行的，大都是乐观主义者；但是如果所有的人都盲目乐观，在开发中不断降低标准，修改原来的假设，不到万不得已不做killer experiment，最后大概率会摔得很惨。

真正睿智的领导者应该在相信自己观点正确的同时, 也承认自己有可能是错误的，从而主动寻求不同意见，鼓励别人挑战自己的看法——因为，任何事情都是不辩不明的，任何假设都是要经得起证伪试验的考量的。

资料来源：

[1]DUPLEX-AD https://clinicaltrials.gov/study/NCT06881251

[2]Johnson & Johnson Press Release December 26, 2025 https://www.jnj.com/media-center/press-releases/johnson-johnson-statement-on-the-phase-2b-duplex-ad-study

[3]Sanofi Press Release July 26 2026 https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2026/2026-07-24-05-30-00-3332696

[4]Weidiner et al. J Allergy Clin Immunol 2025 155(4):1264-1275.

[5]Simpson et al. N Eng J Med 2016;375: 2335-48.

[6]Sanofi Press Release  October 13 2023 https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2023/2023-10-13-14-00-00-2760021

[7]NCT05995964 https://clinicaltrials.gov/study/NCT05995964#study-plan

[8]NCT07783425 https://clinicaltrials.gov/study/NCT07783425#study-plan