本文作者、前FDA资深审评专家Melissa Mannion将参加第十届研发客临床年会暨ChinaTrials18会议FDA专场，敬请关注。左右滑动图片，了解第十届研发客临床年会全部论坛。
撰文| Melissa Mannion（美国众达律师事务所）
2026年7月，a公司及其美国合作伙伴收到了FDA就申请的联用疗法发出的第三份完全回复函（Complete Response Letter，CRL）。尽管相关临床数据显示，该疗法相较于现有标准疗法，死亡风险可降低36%。但在两年间，FDA三度拒绝该申请。
• 2024年5月，FDA检查人员在生产工厂发现数据完整性问题、微生物污染隐患及物料隔离问题后，a公司首次收到CRL。
• 2025年3月，尽管a公司已针对初次检查发现的问题进行了整改，但FDA在复查中又发现了三项新的问题，因此发出了第二份CRL。
• 2026年7月，FDA发出了第三份CRL，而此次原因则是联用疗法另一只产品的生产工厂存在缺陷。值得一提的是，该工厂此前一年刚刚通过欧盟监管机构的检查。
值得注意的是，FDA提出的问题并非疗效或安全性不足，而是源于两处不同生产场地的制造缺陷。
由于是联用疗法，因此其中任一药品对应生产设施存在问题，都会导致整个上市申请无法获批。
a公司的经历给全球制药企业提供了一个重要启示：扎实的临床数据是获得FDA批准的必要条件，但并非充分条件。cGMP的合规同样至关重要。任何低估生产准备度重要性的企业，都可能为此付出沉重代价。
FDA生产监管思路的演变
在当前监管环境下，FDA正运用AI赋能的生产监管模式，主动积极地识别高优先级检查对象，通过远程监管评估（Remote Regulatory Assessments，RRA）扩大信息收集能力，以支持检查资源配置，并通过组织架构调整不断提升检查能力。这些举措体现了“随时随地”检查和实时监管的监管理念，要求企业始终处于合规就绪状态。
对于与CDMO合作的企业而言，这种强化监管同样覆盖受托生产场地。企业的质量管理体系必须覆盖整条供应链，并确保CDMO合作伙伴的cGMP合规水平与企业自身工厂保持一致。
境外生产场地面临更严审查
美国境外的生产企业，尤其是中国企业，应预期FDA将加强审查，其形式可能是现场检查，也可能是远程监管评估。因生产问题收到CRL的风险不只是批准延迟，还可能进一步升级为警告信（Warning Letter）、进口警示（Import Alert），并损害企业声誉，影响整个产品管线以及未来合作机会。
在当前监管环境下，数据完整性问题尤须高度重视。批生产记录与正式存档的不一致，不仅是单纯的程序疏漏，还可能引发监管机构对相关场地全部记录真实性和可靠性的质疑。一旦出现此类问题，受到怀疑的往往不仅是正在审评的产品，而是该场地生产的所有产品。
近期，在中国开展的IIT中出现了未披露受试者死亡事件的问题，进一步提高了FDA监管敏感度。美国国会议员已敦促FDA更严格地审查中国产生的数据。今后，中国生产场地出现的任何数据完整性问题，都很可能被放在这一大背景下解读，而不会被视为孤立事件。因此，对于中国药品生产企业而言，应当做好充分准备，预计FDA将通过远程评估或现场检查等方式加强监管执法力度。
如何从容应对FDA检查
a公司的经历进一步印证了企业在准备FDA审批过程中应重点关注以下几个原则：
一、尽早投入cGMP合规建设。
生产合规不应在提交上市申请后才被重视，而应在临床开发阶段即开始布局。企业应在研发早期引入有FDA经验的质量管理人员，在提交申请前留足时间开展模拟上市批准前检查（Mock PAI），并着力建设可持续的质量体系，而非在发现问题后被动整改。这一点对于尚未接受过FDA检查的企业尤为重要。
二、将数据完整性融入质量文化。
鉴于监管机构对数据完整性的高度关注，企业应建立完善的数据治理体系，配备审计追踪、访问权限控制和定期内部审计机制。同时，所有记录和文件管理流程均应能够经受监管审查。
三、确保整条供应链都具备检查就绪能力。
对于联合用药产品或涉及多个生产场地的注册申请，任何一处场地出现缺陷都可能阻碍整个申请获批。因此，质量监督不仅要覆盖企业自身工厂，还必须延伸到CDMO、API供应商及合作方生产设施。企业应持续掌握各场地的合规状态，并定期评估其FDA检查准备情况。
四、在申报前或在远早于FDA目标日期时，解决Form 483所列问题。
提交书面回复并不意味着FDA检查发现的问题已经结案。企业应主动与FDA检查团队沟通，尽可能在PDUFA审评时限前关闭相关事项，确保整改措施已被确认完成。若等到审评周期内再处理生产缺陷，将显著增加审批延期风险。
五、不要以为其他国家监管机构的批准可以平移到FDA。
即使已经通过其他监管机构检查，FDA仍有可能发现并指出新的缺陷。初入美国市场的企业，不妨考虑优先选择有FDA检查经验的生产场地，并通过IND前会议和NDA前会议尽早与FDA沟通，提前了解并统一监管预期。
六、提前安排商业条款。
对于通过授权许可（Licensing）模式开展国际合作的企业，应在合作协议中明确约定质量与生产责任归属，包括约定因生产缺陷导致监管挫折的整改费用和延误损失。
制造卓越是一项战略要务
a公司案例充分说明，即便拥有极具竞争力的临床数据，也无法弥补生产制造方面的缺陷。在FDA监管日益加强的今天，企业必须将cGMP合规和检查准备度视为战略要务，而非事后补救的行政工作。
对美国境外的生产企业，尤其是中国企业来说，监管信号已十分明确：做好迎接FDA审查的准备，无论是现场检查还是远程监管评估，且尤其要重视数据完整性管理。
通过建立经得起检查的质量体系、完善的数据完整性机制，并对整个供应链保持持续监督，企业不仅能够提高FDA获批成功率，更能够在获批后长期保持合规运营。在药物研发中，制造卓越与科学卓越密不可分，它是把安全、有效的药物送到患者手中不可或缺的一环。
作者简介
Melissa Mannion 是美国众达律师事务所的资深药品监管律师，同时也是一位执业药师，对医药供应链拥有贯穿全流程的深刻理解，业务范围涵盖药品生产、流通、上市后监管以及执法合规等各个环节，并能够结合实践经验为客户提供以问题解决为导向的法律建议。
在于2025年加入众达之前，Melissa曾于美国FDA工作超过12年，在美国国内及国际层面处理与高质量仿制药、复杂药物和组合产品开发相关的监管事务，并参与保障人用药品的全球供应以及美国药品供应链安全等工作。
Melissa为医药和生物技术领域客户就产品全生命周期中的复杂监管问题提供战略性法律咨询，涵盖产品研发、注册申报、生产质量管理、供应链合规、市场准入以及上市后监管等多个方面。
（本文观点仅代表作者个人，不代表其所在律师事务所的立场。）