近日，恒瑞医药自主研发的PD-L1/TGF-βRⅡ双特异性抗体融合蛋白瑞拉芙普α（研发代号SHR-1701）联合卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）一线治疗不可切除局部晚期或转移性HER2阴性胃/胃食管结合部腺癌（G/GEJ‑A）患者的一项III期双盲、随机、对照RELIGHT研究发表在肿瘤学领域的顶级期刊《Journal of Clinical Oncology》（JCO，IF：44.7）[1]。该研究由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头，全国64家中心联合开展。
研究证实[1]，瑞拉芙普α联合CAPOX化疗可改善晚期HER2阴性G/GEJ‑A患者生存获益；安全性数据显示，该联合方案可减少化疗所致中性粒细胞计数降低、血小板计数降低等血液学不良反应发生风险，潜在提示瑞拉芙普α具有骨髓保护作用。该研究核心数据此前已先后在 ESMO（欧洲肿瘤内科学会）[2]、ASCO GI（美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会）[3]大会以口头汇报形式公布，此次完整研究成果正式登载国际顶刊，充分印证其研究价值获得国际学术会议与权威期刊的双重认可。
RELIGHT研究发表于Journal of Clinical Oncology
研究背景
胃癌是我国高发恶性肿瘤，晚期 HER2 阴性患者长期生存预后不容乐观。一线单纯化疗中位总生存期仅为1年左右[4]，免疫治疗的出现改善了晚期胃癌患者的生存预后。然而，免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗联合化疗相比化疗仅能延长中位总生存期2-2.5个月[5-9]，患者生存获益的改善依旧十分有限。
瑞拉芙普α是恒瑞医药自主研发的PD-L1/TGF-βRⅡ双特异性抗体融合蛋白，由IgG4型抗PD-L1单克隆抗体融合TGF-β受体Ⅱ胞外结构域构成，通过同步阻断PD-L1与 TGF-β，解除免疫逃逸的同时重塑免疫抑制性微环境，有望克服单靶点免疫治疗局限。该药物于2026年1月在国内获批上市，为全球首款上市的抗PD-L1/TGF-βRⅡ双特异性抗体融合蛋白，适应症为联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。依托RELIGHT研究高级别循证证据，瑞拉芙普α在《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2026》中获Ⅰ级（1A类）推荐[10]。
研究设计
RELIGHT研究（NCT04950322）整体分为安全导入期与随机阶段。导入期入组6例患者接受瑞拉芙普α 30mg/kg联合CAPOX方案，全程未出现剂量限制性毒性，确定该剂量进入随机试验阶段。
随机阶段共纳入731例既往未接受全身系统治疗、不可切除局部晚期或转移性HER2阴性G/GEJ‑A患者，以1:1比例分层随机分组，分层因素包含PD-L1 CPS表达（CPS≥5 vs <5）、ECOG体能状态（0vs1）及腹膜转移情况（有vs无）。瑞拉芙普α组采用瑞拉芙普α联合CAPOX化疗，对照组为安慰剂联合CAPOX化疗，CAPOX最多使用6周期，瑞拉芙普α或安慰剂最长可持续给药2年，直至疾病进展、不可耐受毒性、患者撤回知情或研究结束。
主要研究终点为PD-L1 CPS≥5人群与意向性治疗（ITT）人群总生存期（OS），次要终点包含PD-L1 CPS≥5人群与ITT人群经盲态独立中心评审（BICR）评估和研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）及安全性。
图1. RELIGHT研究设计图
研究结果
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患者基线特征
研究共纳入731例初治不可切除局部晚期或转移性HER2 阴性 G/GEJ‑A 患者，按1:1比例分层随机分组，其中瑞拉芙普α联合CAPOX组365例，安慰剂联合CAPOX组366例，两组基线人口学、疾病特征等指标整体均衡可比。瑞拉芙普α组、对照组中位年龄分别为63岁、62岁；PD-L1 CPS≥5人群分别占比67.4%、67.8%；ECOG体能状态1分患者分别占比 75.6%、75.1%；合并肝转移患者分别占比47.9%、48.1%；伴腹膜转移患者分别占比34.0%、33.6%。
表1. 患者基线特征
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疗效：达到预设终点，显著改善患者生存结局
主要终点OS
研究结果显示，截至2024年5月20日，中位随访13.6个月，研究主要终点OS达到预设统计学检验标准，意向治疗（ITT）人群与PD-L1 CPS≥5 阳性人群均取得阳性结果。
· PD-L1 CPS≥5人群中，瑞拉芙普α组中位OS为16.8个月，较对照组（10.4个月）延长6.4个月，HR=0.53（95% CI：0.40～0.68），P＜0.0001，死亡风险降低47%。
· ITT人群中，瑞拉芙普α组中位OS 15.8个月，较对照组（11.2个月）延长4.6个月，HR=0.66（95% CI：0.53～0.81），P＜0.0001，死亡风险下降34%。
图2. ITT人群(左)和PD-L1 CPS≥5人群(右)的OS
OS亚组分析
在多数预设亚组中均可观察到相似的生存获益趋势。值得关注的是，瑞拉芙普α组PD-L1 CPS≥1且＜5人群的中位OS长达16.4个月，较对照组10.3个月延长 6.1个月（HR=0.69）；瑞拉芙普α药品说明书进一步更新了该亚组的随访数据，截止至2025年11月10日，瑞拉芙普α组mOS为16.5个月，较对照组10.3个月延长了6.2个月（HR=0.671）[11]。合并肝转移的晚期胃癌患者中同样观察到突出的生存改善（HR=0.494）。
图3. PD-L1 CPS≥1且＜5人群OS
图4. ITT人群OS亚组分析结果
次要终点PFS
PFS获益趋势与OS一致：
· PD-L1 CPS≥5人群中，瑞拉芙普α组中位PFS 7.6个月 vs 对照组5.5 个月，HR=0.52（95% CI：0.42~0.66），降低疾病进展或死亡风险48%；
· ITT人群中，瑞拉芙普α组中位PFS 7.0个月 vs 对照组5.5个月，HR=0.57（95% CI：0.48~0.69），降低疾病进展或死亡风险43%。
研究提示无论在ITT人群还是CPS≥5人群，联合方案均可延长患者PFS。
图5. 经BICR评估，ITT人群(左)和PD-L1 CPS≥5人群(右)的PFS
次要终点ORR和DoR
ORR与DoR同样得到改善，PD-L1 CPS≥5 人群瑞拉芙普α组BICR评估的ORR为56.5%，对照组为32.7%，组间缓解率差值23.8%（95% CI：15.1~32.0）；ITT人群瑞拉芙普α组经BICR评估的ORR为53.4%，对照组为32.8%，组间差值20.6%（95% CI：13.5~27.5）。DoR同步得到延长，PD-L1 CPS≥5人群瑞拉芙普α组中位DoR为10.2个月，对照组 5.1个月；ITT人群瑞拉芙普α组中位DoR为8.5个月，对照组5.3个月。
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安全性
本研究中观察到的安全性总体上与抗PD-1/PD-L1单克隆抗体加化疗在相似人群中的预期安全性一致，未发现新的安全信号。接受瑞拉芙普α治疗的受试者免疫介导的不良事件（irAE）谱与其他免疫治疗药物相似，未发现新的安全信号。此外，研究中观察到瑞拉芙普α组较对照组有更低的血液学毒性发生率，提示瑞拉芙普α潜在有助于改善化疗所致骨髓抑制，这可能与TGF-β具有调节造血干细胞数量与活性机制相关。
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事后分析
PD-L1 CPS≥1亚组人群[12]：n=660，相较CAPOX，瑞拉芙普α联合方案延长中位 OS至16.7个月（vs 10.3个月，HR=0.57，95% CI：0.45~0.71）、中位PFS延长至7.1个月（vs 5.5个月，HR=0.51，95% CI：0.42~0.63），ORR为55.4%（vs 33.1%），结果表明在 PD-L1 CPS≥1人群，瑞拉芙普α联合化疗可带来明确的生存与抗肿瘤获益。
高危预后亚组人群[13]：瑞拉芙普α在合并肝转移（n=351）、合并腹膜转移(n=247)、Lauren弥漫型（n=167）三类高危亚组人群中均展现生存获益，肝转移亚组中位OS 16.8个月 vs 10.3个月（HR=0.46），腹膜转移中位OS 12.6个月 vs 8.4个月（HR=0.68），弥漫型腺癌中位OS 16.4个月 vs 9.5个月（HR=0.50）。高危预后亚组人群获益趋势与整体人群相一致，肝转移人群获益尤为突出。
患者报告结局（PRO）[14]：共720例可评估患者，瑞拉芙普α组总体健康状况至恶化时间10.8个月 vs 5.7个月（HR=0.76），上腹疼痛、反酸、恶心呕吐等胃癌相关症状至恶化时间明显延长，随访全程多项生活质量指标持续优于对照组。提示瑞拉芙普α联合CAPOX为患者带来具有临床意义的生活质量获益。
研究结论
对于初治、不可切除局部晚期或转移性、HER2 阴性G/GEJ‑A患者，相较于安慰剂联合CAPOX方案，瑞拉芙普α联合CAPOX能够带来统计学显著性且具备临床获益的OS改善，并同步延长患者PFS、提升ORR和DoR。安全性方面，该联合方案整体不良反应可控，未出现非预期的新增安全信号，且同时观察到瑞拉芙普α可减少化疗所致中性粒细胞计数降低、血小板计数降低等血液学不良反应发生风险，潜在提示瑞拉芙普α具有独特的骨髓保护作用。综合临床获益与可控的安全性，瑞拉芙普α联合CAPOX有望为该类患者全新的一线标准治疗提供新选择。
参考文献：
[1] Peng Z, Wang J, Zhang Y, et al. First-Line Retlirafusp Alfa Plus Chemotherapy for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: A Randomized, Double-Blind, Phase III Study (RELIGHT). J Clin Oncol. Published online September 24, 2026.
[2] Zhi Peng, et al. 2024 ESMO Annual Meeting. Oral LBA60.
[3] Zhi Peng, et al. 2025 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 335.
[4] Tongze Cai, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2024 Jan:193:104216.
[5] Janjigian YY, et al. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40.
[6] Tabernero J, et al. Future Oncol. 2021 Aug;17(22):2847-2855.
[7] Xu J, et al. JAMA. 2023 Dec 5;330(21):2064-2074.
[8] Qiu MZ, et al. EClinicalMedicine. 2026 May 15; 95:103980.
[9] Zhang X, et al. JAMA. 2025 Apr 15;333(15):1305-1314.
[10] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会。中国临床肿瘤学会 (CSCO) 胃癌诊疗指南 2026 [M]. 北京：人民卫生出版社，2026.
[11]瑞拉芙普α说明书（2026年1月5日核准）.
[12] Zhi Peng, et al. 2025 ESMO Asia Annual Meeting. 298P.
[13] Zhi Peng, et al. 2025 ESMO Immuno-Oncology Congress. 243MO.
[14] Zhi Peng, et al. 2025 ESMO Annual Meeting. 2108P.