10月20日，贝达药业收到国家药品监督管理局（以下简称“NMPA”）签发的《受理通知书》（受理号：CXHL2601308），公司申报的泛KRAS PROTAC降解剂注射用BPI-585771拟用于治疗晚期实体瘤的药物临床试验申请已获得NMPA受理。
KRAS是肿瘤发生发展过程中的重要驱动基因，其异常主要包括KRAS突变和野生型扩增。其中，约25%的恶性肿瘤携带KRAS突变，在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中尤为高频；KRAS野生型扩增在染色体不稳定型（CIN）胃癌中也逐渐被发现为重要驱动因素。KRAS突变具有明显的瘤种异质性，现有KRAS突变抑制剂大多针对单一突变亚型，难以同时覆盖多个突变；部分获批产品对G12C、G12V和G12D疗效突出，但对G12R、野生型KRAS的疗效较弱。临床前研究结果显示，泛KRAS（pan-KRAS）蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）降解剂可以同时降解突变型和野生型KRAS蛋白，有望同时应对KRAS突变和野生型扩增驱动的肿瘤。
BPI-585771作用机理图
BPI-585771是公司基于DegradoX平台自主研发的一种靶向多种KRAS突变体的新型、强效PROTAC降解剂。BPI-585771可同时结合KRAS蛋白和VHL E3泛素连接酶，形成三元复合物，进而诱导KRAS蛋白降解，进而抑制肿瘤内MAPK通路的信号传导，实现肿瘤生长抑制。
临床前研究显示，BPI-585771对多种突变型及野生型KRAS具有较强的降解活性，DC50为<2 nM；在涵盖胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌的肿瘤细胞中表现出较强的增殖抑制活性，并在多个动物肿瘤模型中观察到肿瘤消退。此外，DMPK和毒理研究也证实，BPI-585771 PK性质良好、在动物上安全性高，支持其临床研究开展。
贝达药业研发总裁兼首席医学官毛力教授表示，KRAS是全球肿瘤创新药研发的重要靶点，尽管近年来相关靶向治疗取得了积极进展，但针对多种KRAS突变及野生型KRAS扩增的治疗仍存在较大的未满足临床需求。PROTAC技术通过靶向降解致病蛋白，为攻克这一难题提供了新的研究方向。目前，全球泛KRAS PROTAC降解剂的临床开发仍处于早期阶段，国内尚无同类产品进入临床研究，国外仅有两款产品处于Ⅰ期临床研究阶段。期待通过后续临床研究，进一步验证BPI-585771的安全性和有效性，为KRAS异常驱动的肿瘤患者探索新的治疗选择。