近日，由中国医学科学院肿瘤医院胡兴胜教授、刘雨桃教授团队开展的“特瑞普利单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗晚期B3型胸腺瘤及胸腺癌的前瞻性Ⅱ期研究”，其成果正式发表于国际学术期刊ESMO Open（IF=10.6）。该研究首次在晚期胸腺上皮肿瘤（TETs）这类罕见肿瘤患者中评估了特瑞普利单抗与化疗联用方案的疗效与安全性，并通过多重免疫组化及二代测序探索肿瘤免疫微环境和基因组学特征与临床结局的关联。结果显示，特瑞普利单抗联合铂类化疗一线治疗展现出良好的疾病控制效果和生存获益，且总体安全性可管理：主要终点中位无进展生存期（PFS）达19.3个月（95% CI：12.8–25.8），中位总生存期（OS）尚未达到，明显改善患者生存获益；客观缓解率（ORR）为37.5%，疾病控制率（DCR）达100%，中位缓解持续时间（DoR）达26.4个月，显示出良好的抗肿瘤活性及持续缓解潜力。同时，安全性可控，未发生治疗相关死亡事件。此外，生物标志物分析进一步揭示NF-κB通路基因突变与更好的临床结局相关，或可作为潜在预后生物标志物。
期刊发表原文首页截图（来源：期刊官网）
研究背景
TETs是一类起源于胸腺上皮细胞的罕见肿瘤，主要包括胸腺瘤和胸腺癌。目前，对于晚期或复发性TETs，卡铂联合紫杉醇（联合或不联合雷莫芦单抗）是推荐常用的一线化疗方案，尤其是对于胸腺癌患者，而含顺铂的联合化疗方案可用于胸腺瘤患者。近年来，PD-1/PD-L1抑制剂在晚期TETs中显示出一定的抗肿瘤活性，但免疫联合化疗的前瞻性证据仍然有限。本研究旨在评估特瑞普利单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗晚期B3型胸腺瘤及胸腺癌的疗效与安全性，并探索潜在的预后相关生物标志物，为优化晚期TETs治疗策略提供临床依据。
研究设计
该研究是一项前瞻性、单中心、开放标签、单臂Ⅱ期临床试验（ChiCTR2000039155），纳入年龄>18岁、ECOG PS评分0–1分、经组织学确诊为Masaoka Ⅲ/Ⅳ期B3型胸腺瘤或胸腺癌患者，且既往未接受过系统治疗。所有患者接受特瑞普利单抗（240 mg，IV，d1）+紫杉醇（175 mg/m²，IV，d1）+卡铂（AUC=5，IV，d1）治疗，每3周为1个周期，最多6个周期；随后每4周接受1次特瑞普利单抗维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性等。主要终点为PFS，次要终点包括ORR、DCR、OS、DoR及安全性。此外，通过免疫组化（IHC）、多重免疫组化（mIHC）及二代测序（NGS），探索PD-L1表达、免疫细胞浸润和基因变异与临床结局的关联。
研究结果
2020年11月至2024年1月，研究共入组24例患者，均纳入全分析集和安全性分析集。患者中位年龄为55岁，男性占66.7%。其中，22例（91.7%）为胸腺鳞状细胞癌，2例（8.3%）为B3型胸腺瘤。大多数患者（95.8%）为Masaoka Ⅳ期疾病。15例（62.5%）患者伴胸膜转移，10例（41.7%）伴远处淋巴结转移。截至2025年4月24日，中位随访时间为22.1个月，3例（12.5%）患者仍在接受维持治疗。
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研究达到主要终点：中位PFS达19.3个月，中位OS尚未达到
研究达到预设主要终点，中位PFS为19.3个月（95% CI 12.8–25.8）（图1）。截至数据截止日，17例（70.8%）患者出现疾病进展，4例（16.7%）患者死亡，中位OS尚未达到。
图1. 患者PFS生存曲线
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肿瘤缓解持久：ORR为37.5%，DCR达100%，中位DoR为26.4个月
24例患者中，9例（37.5%）最佳疗效达到部分缓解（PR），15例（62.5%）达到疾病稳定（SD）。ORR为37.5%（95% CI：18.8%–59.4%），DCR达100%（95% CI：85.8%–100%）。靶病灶长径之和较基线中位缩小18.8%。中位DoR达26.4个月，提示部分患者能够获得较为持久的肿瘤缓解。
图2. 24例患者最佳肿瘤缓解瀑布图（按PD-L1表达水平标示）
图3. 治疗持续时间、临床事件及最佳总体疗效泳道图
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生物标志物探索：PD-L1表达、肿瘤免疫微环境及NF-κB通路突变或与临床结局相关
21例患者可评估PD-L1表达，其中7例（33.3%）PD-L1 TPS>1%，2例高表达（TPS>50%）。探索性分析显示，ORR与TPS水平升高呈正相关。PD-L1 TPS≥1%患者的中位PFS较TPS<1%患者更长（30.7 vs. 19.2个月，P=0.185）；以TPS≥50%分层也观察到类似趋势（32.3 vs. 19.3个月，P=0.196）。此外，持久临床获益（DCB，缓解或疾病稳定持续≥6个月）组的PD-L1表达水平显著高于非持久获益（NDB）组（P=0.030）。
采用mIHC分析21例患者的肿瘤组织，结果显示，CD8+ T 细胞高浸润、M1/M2 巨噬细胞比值较高、CD56 bright NK细胞特征均与更好的治疗应答相关。具体而言，肿瘤实质区较高的CD8⁺ T细胞浸润密度（P=0.031）、较低的M2型巨噬细胞浸润密度（P=0.048）、较低的CD56 bright NK细胞浸润密度和阳性率（P=0.002和P=0.003），以及间质区较高的M1型巨噬细胞阳性率（P=0.022）、较低的CD56 bright NK细胞阳性率（P=0.045）均与更长PFS相关。
进一步对20例患者的肿瘤组织进行NGS分析，结果发现，携带NF-κB信号通路相关基因突变（包括CYLD和NFKBIA）的患者较野生型患者的PFS显著更优（中位PFS：30.7 vs. 14.2个月；HR=0.21；P=0.005），OS差异亦具有统计学意义（P=0.033）。此外，与野生型患者相比，突变患者肿瘤实质区CD56bright NK细胞浸润密度及阳性率均显著更低（P=0.005和P=0.020），提示NF-κB通路相关突变可能与肿瘤免疫微环境特征及患者预后相关。
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整体安全性可管理，未发生治疗相关死亡事件
安全性方面，3–4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为50.0%，主要为骨髓抑制，包括中性粒细胞计数降低（41.7%）、白细胞计数降低（37.5%）和血小板计数降低（16.7%）。11例（45.8%）患者发生免疫相关不良事件（irAE），以甲状腺功能减退（25.0%）和甲状腺功能亢进（16.7%）较为常见；≥3级irAE发生率为4.2%。研究期间未发生治疗相关死亡事件。
综上，本项前瞻性Ⅱ期研究显示，特瑞普利单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗晚期胸腺癌及B3型胸腺瘤展现出良好的抗肿瘤活性和疾病控制效果，中位PFS达19.3个月，DCR达100%，中位DoR达26.4个月，且整体安全性可管理，为该人群的免疫联合化疗提供了新的前瞻性临床证据。本研究的探索性分析还发现，PD-L1表达、肿瘤免疫细胞浸润特征及NF-κB通路相关基因变异与临床结局存在关联。其中，NF-κB通路的改变可能通过影响T细胞活性及M1型巨噬细胞极化等途径调节肿瘤免疫微环境，为精准筛选潜在获益人群提供了新思路。
未来期待开展更大规模的多中心随机对照研究，进一步验证特瑞普利单抗联合方案的疗效与安全性，并结合多组学技术探索疗效及免疫相关不良事件的潜在生物标志物，推动晚期胸腺上皮肿瘤的精准免疫治疗。
关于特瑞普利单抗注射液（拓益®）
特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、欧洲及东南亚等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。
截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批13项适应症：【1】用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；【2】用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；【3】用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；【4】联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；【5】联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；【6】联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；【7】联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）；【8】联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗（2024年4月）；【9】联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗（2024年6月）；【10】联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗（2024年6月）；【11】联合贝伐珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗（2025年3月）；【12】用于不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗(2025年4月)。【13】联合维迪西妥单抗用于HER2表达尿路上皮癌的一线治疗(2026年5月)。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前，于2026年以前获批的12项适应症已全部纳入《国家医保目录（2025年）》，是目录中唯一用于黑色素瘤、肾癌、三阴性乳腺癌治疗的抗PD-1单抗药物。特瑞普利单抗用于晚期鼻咽癌和食管鳞癌治疗的3项适应症已在中国香港获批。
在国际化布局方面，特瑞普利单抗目前已在已在美国、欧盟、印度、英国、澳大利亚和新加坡等国家和地区获得批准上市，并在全球多个国家和地区接受上市审评。
参考文献：
Zhu K, Zhu H, Shi H, et al. First-line toripalimab in combination with platinum-doublet chemotherapy for advanced B3 thymoma and thymic carcinoma: an open-label prospective phase II trial. ESMO Open. 2026;11(10):108366. doi:10.1016/j.esmoop.2026.108366.