适应症的选择与职业规划

最近两年，我家经常谈到的话题是关于我大女儿露露的职业规划：去哪儿上大学？学什么专业？将来找什么样的工作？她通常以会独立思考的新新人类自诩，但时不时也会流露出恐慌和焦虑的情绪。我让她掌控全局，同时给她推荐了一本书——Decision Quality: value creation from better business decision（下文简称DQ)。

这本书对我影响巨大。作者提供了一个看似简单的框架来帮助我们一步步阐明问题，权衡利弊。我经常搬家，所以藏书精简，但这本书一直在我手边，几乎每次开卷都有获益。

在创新药开发中，适应症的选择直接影响整个项目的策略、定位、可能的价值、及其在研发中的风险和所需要的资源/时间。面对这个重要决策的时候，我也经常会重温这本书中的相关章节。

来源|Strategic Decision Group (https://sdg.com/decision-quality/)

作者认为高质量的决策需要六个元素，缺一不可。其中几步我们耳熟能详，包括提供选项、收集信息、做出决定、及付诸行动，我在之前的一篇文章里也有所涉及（扩展阅读 从强生刚获批的口服多肽，看适应症选择的策略）。

但在我看来，我们通常忽略的两步——定义问题，及认清自己从而做出取舍——才更加至关重要。

定义问题

回到露露的职业规划，我首先问她为什么现在就要决定将来干什么。她撇着嘴说：“这有什么好问的，我要根据将来干什么来选大学的专业呀。”但是，选专业、选大学不等于选具体的工作。在早期作判断的时候，还没有足够的数据，决定不选什么其实比选什么更重要。

我们理清思路：具体专业进了（国外的）大学还可以调整改变，同一专业毕业有很多不同的就业方向可以选择，更不要说我们大多数人的工作其实和所学的知识没有直接联系。所以目前她需要做的决定其实是——选择大致方向，保证一定的灵活性，同时选好喜欢就读的国家及城市。至于将来究竟干什么，心里有个最初的概念，之后再根据情况来调整，甚至完全推翻也有可能。

这就是DQ框架里的第一步 “定义问题”：知道需要做的是什么决定，为什么要做这个决定，为什么在这个具体的时间点来做这个决定，以及什么决定可以稍后再做。

“如果给我一个小时来解决一个问题，我会先用55分钟了解它。”这句据说是来自爱因斯坦的名言，强调了正确定义问题的重要性。

选择适应症之前我们也要问自己和团队几个问题：我们在药物开发的哪个阶段？为什么现在要选适应症？做这个决定的后果是什么？可否考虑之后根据某个数据再做决定？

有的情况下，立项的时候就选好唯一的适应症了——放在职业规划上，这仅适用于天才或者非常偏科的学生。但是，多数人没有成绩特别突出的一科，只是总体都还行，所以有不同的选择。立项也差不多，只要定下大致方向，知道几个可行的适应症即可，有倾向很好，但也没有必要过早锁定，那样反而会限制最后的选择。

首发适应症通常在确定临床分子的同时确认，这个阶段也是根据目标产品特征（TPP）为启动临床试验做准备的时候——这就像学生开始找实习，要真正把书本上的知识和工作中的问题相结合。确定了首发适应症之后，就要有切实的临床开发计划，并由此倒推临床前需要的实验。当然，这个选定的适应症后续也可以变更，但有可能会对开发的进度产生影响。

但是首发适应症并不能完全代表这个分子的整体价值和今后的发展。临床前、临床试验中、甚至获批之后在真实世界中的数据，都有可能成为开发其他适应症、甚至主要适应症的依据。多数情况下，首发适应症只是敲门砖，容易用来验证临床概念，从而为后期的开发奠定基础，并且降低风险。

工作也是一个不断学习、不断发现自己的过程。到手的文凭只是敲门砖，在工作中我们很大可能会重新并全面地认识自己，找到自己真正最擅长也最热爱的事情。

认清自己

在罗列好可行的选项并收集了很多信息之后，做决定之前我们还需要认清自己的价值观，知道对每个人、每个团队来说，什么最重要。

很多时候，我们其实说不清楚到底是什么力量在驱动着我们：权力、金钱、责任感、自我挑战，还是精神上的自洽？做稳定的公务员，还是接受创业的挑战？希望被喜欢，还是被尊重？在不同阶段，我们的想法和需求不同，但任何的选择其实潜意识里都反映了自己的价值观。

对露露来说，英语授课是必要的，学校水平也不能太差。但对她最重要的其实是要离家远点儿，能独立自主，同时结交新的朋友。从我的角度，我既不需要她考入名校给我脸上增光，也不觉得节衣缩食供她上学有任何必要。

选择适应症的道理是一样的。我们需要把现有的局限、公司的能力及目标考虑清楚，然后再用它来指导某个项目上的具体策略，包括适应症的选择。

先看必须要面对的限制条件：科学依据和临床前数据支持某个适应症的开发吗？具体到每个适应症的竞争环境如何？未来五年后还有未被满足的临床需求的可能性有多大？不同适应症开发的风险分别有多高？风险主要在科学层面上，还是开发中，亦或是商业上的考量？

其次看公司目前的资源和能力：公司的强项是什么？弱点又在哪里？现金够支持到哪个催化剂事件？哪个项目中产生什么样的数据才能够集到资？如果某一项目产生负面数据，是否造成对公司的致命打击？

最后还要看公司的长远目标，是成为国际大药企，做中国的biopharma，还是只做研发？如果专注研发，是只做早期，争取早日找到下家、尽快变现，还是计划自己一直做到药品审批？今后的计划是补齐自己的不足，还是要把强项发挥到极致？

具体到某一个项目，我们就可以讨论哪个适应症及其开发计划，能更好地匹配公司的情况和长远的发展目标。每个项目的策略说到底还是要为公司的整体战略而服务，而只有符合公司战略的项目策略才能站住脚。

这类决定的具体原因外人一般都不得而知。我们只能根据公开资料进行一些推想。举个例子：再生元的PD-1抑制剂 Libtayo 2018年最先获批的是晚期皮肤鳞状细胞癌 （CSCC）。公司的考量可能主要依据I期试验剂量爬坡时的早期数据[1]，同时因为在同类产品中没有先发优势，所以希望在竞品公司没顾上的小众适应症上首先取得成功。公司没有选择一开始就在癌症必争之地入手，可能的原因一是想先把骨架搭起来，用联合疗法扩展地盘，二也是因为有其它摇钱树，暂时不需要另一个超重磅炸弹来养活自己。

再举一个免疫领域的例子：Argenx的FcRn拮抗剂Vyvgart最先在重症肌无力、免疫性血小板减少症及寻常性天疱疮这三个适应症中开展临床试验。公司2017年IPO的资料里透露，选择这些适应症不仅因为疾病原理和Vyvgart的生物机制密切吻合，而且它们都是严重的罕见病，满足欧洲苛刻的准入条件，依赖高度集中的专家网络，使得Argenx只需建立一支小而精的销售团队，即可完全保留商业权益并且独自进行市场扩展[2]。但这些考量显然不能完全照抄。

总而言之，适应症的选择没有放之四海而皆准的答案，只有与情况和缘由匹配与否。

最后要强调的是，我们不能把最终的结果和决策的好坏划等号。高质量的决定只能提高我们的成功率，但并不能保证最后结果遂人所愿。

露露最后去了荷兰的一个大学。当然现在为时过早， 不知道去的这个大学和所选的专业能否帮助她将来找到心仪的工作， 但这并不是她选择时主要考虑的因素。我不定时地收到她的消息，在校园里、自行车上或是和朋友在咖啡店撸猫吃薯条。照片上的她常常在笑，起码目前对自己的选择应该是满意吧。

资料来源：

[1]Migden et al. N Engl J Med 2018 379(4): 341-351.

[2]SEC F-1 https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1697862/000104746917002813/a2231858zf-1.htm

马昱 ，PhD，MBA。人在瑞士，做新药研发20年，既有在罗氏带领全球早期研发项目的经验，也有在中小生物科技公司涉猎广泛、独当一面的阅历。目前兼职做独立咨询，擅长从科学、开发和商业角度进行项目战略评估和研发指导，欢迎业界读者联系。邮箱：may.masolution@outlook.com