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谁能改变全球头颈鳞癌治疗格局 | 第一现场
研发客·1月以前
第一现场

抗PD-1治疗失败后的头颈鳞癌有效治疗在全球范围内存在很大未满足需求,buparlisib有望成为首个获批用于抗PD-1治疗失败的头颈部鳞癌二线标准疗法。


撰文|曹晓颖


7月20日,专注于全球创新肿瘤药研发的阿诺医药公开了呈交港交所IPO的招股书。招股书显示,该公司目前处在临床开发阶段的产品有4个,均为各自领域的全球同类首创,其中3个均同步开发全球范围的临床试验,其中进展最快的是buparlisib (AN2025)。该产品是阿诺医药从诺华引进的泛PI3K抑制剂,阿诺持有其在全球的独家开发和商业化权益。


此前的4月15日,阿诺医药宣布其口服PI3K抑制剂buparlisib(AN2025)联合紫杉醇用于治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的全球多中心Ⅲ期临床试验(研究名称BURAN)已在上海东方医院成功完成首例患者给药,开启了世界范围内PI3K抑制剂类药物在头颈鳞癌治疗领域上的首个全球多中心大型Ⅲ期临床试验。


PI3K作为癌症和免疫失调中被广泛过度激活的信号通路,针对该靶点的抑制剂的开发也是研发热点之一。截至目前,全球范围内已有五个PI3K抑制剂获批,另有数十种产品正处在临床开发阶段。不过,已获批和处在临床后期阶段的PI3K抑制剂所针对的适应症主要均为血液肿瘤和乳腺癌,极少开发用于治疗头颈鳞癌。


那么,buparlisib这个药物有何特点?阿诺为何会选择在头颈鳞癌这样的一个适应症上进行开发?其治疗头颈鳞癌疗效和安全性如何,又会对头颈鳞癌的治疗产生哪些潜在的影响?


带着这些问题,研发客在ASCO Direct China的头颈癌专题研讨会上采访了BURAN研究中国的主要研究者同济大学附属东方医院肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任、中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈肿瘤专业委员会主委郭晔教授。


有望成为首个获批的泛PI3K抑制剂


根据文献,磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂是靶向PI3K途径的药物,根据靶向亚基的选择性,可分为PI3K/mTOR双重抑制剂、泛PI3K抑制剂和同工酶特异性抑制剂(α、β、γ、δ)多种类型。


目前已获批的五个PI3K抑制剂均为特异性PI3K抑制剂。其中,除诺华的PI3K α 抑制剂alpelisib (Piqray)获批用于乳腺癌以外,其余产品的适应症均为血液肿瘤。


据郭教授介绍,PI3K通路并非肿瘤所特有。PI3Kα和PI3K β与肿瘤生长关系密切,PI3K γ和PI3K δ则与免疫相关。头颈鳞癌中某类专门的亚基突变的比例发生率相对较低,而且还存在因此导致的病理紊乱,因此更适合采用泛PI3K抑制剂来治疗。之前的研究发现,PI3K抑制剂还能与头颈部鳞癌(HNSCC)的重要化疗药物紫杉醇有很好的协同和抗耐药机制,这是阿诺选择将buparlisib与紫杉醇联用,开发用于HNSCC治疗的重要原因之一。


目前全球范围内,尚无一款泛PI3K抑制剂获批。而正在全球开展临床试验的四款产品中,buparlisib进度最快,已进入到Ⅲ期临床。



因此,buparlisib一旦获批,将成为首个获批的泛PI3K抑制剂,也会成为首个获批用于HNSCC适应症的PI3K抑制剂。


头颈鳞癌缺乏二线标准治疗


buparlisib正在开发的适应症是HNSCC的二线治疗。为何选择这一适应症呢?


在采访中,郭晔教授告诉研发客,不为人所熟知的头颈癌事实上是一类被忽视的常见癌症,且缺乏二线标准治疗方案。


郭教授说,头颈癌是头面部一类癌症的统称,狭义的头颈癌包括口腔、唾液腺、咽、喉、鼻腔及鼻窦,其中90%为鳞状细胞癌。目前在我国,头颈癌在男性中发病率为全部癌症的第七位,死亡率为第六位,是相当常见的癌症类型。


由于头颈癌的主要致病因素是吸烟和酗酒,因此该病的患者中男性占比约80%,要远高于女性,且发病率居高不下。Frost & Sullivan的数据显示,2020年,中国有HNSCC患者12.8万人,预期2025年和2030年将分别达到14.1万和15.2万。


在治疗上,HNSCC目前主要采取手术配合放化疗的方法。据郭教授介绍,HNSCC患者的复发转移率高,约占一半左右。这一方面是由于患者就诊的时候已多数是中晚期,另一方面目前的治疗手段,包括对于晚期的患者疗效有限,五年存活率仅为30%~40%。加上头面部肿瘤容易有意外情况产生,如肿瘤堵塞气管等,造成复发转移患者的中位生存期还不到十个月,治疗难度很大。


此外,由于这类癌症的解剖部位特殊,涉及到面部的器官,外科手术和放射治疗这些标准的治疗手段会对患者的外貌、基本功能和语言功能产生较大的破坏和影响,因此还会对患者的生活质量,甚至心理状态造成显著影响。


“治疗上存在很大的未满足需求。“郭教授说。


近年来,随着靶向药以及以抗PD-1单抗为代表的肿瘤免疫药物的出现,在一定程度上改善了晚期HNSCC的治疗。最新的NCCN指南和我国CSCO指南均建议将抗PD-1治疗从原来的二线前移,推荐帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-FU或单用帕博利珠单抗作为复发或转移性HNSCC的一线治疗方案。


最新的NCCN指南推荐将PD-1抗体作为复发/转移性HNSCC的一线治疗方案


但随之带来了新问题,郭教授表示。一旦一线治疗失败,后续就缺乏标准治疗方法。目前指南推荐用于复发/转移HNSCC的二线治疗是针对之前未接受过抗PD-1治疗的患者,可采用PD-1抗体治疗。若患者已经接受了抗PD-1治疗,一旦治疗失败就没有更多的治疗方法。


而现有的二线疗法均无针对PD-1耐药及无效患者的治疗方案。 阿诺医药正是看到了这一未满足需求,因此将其buparlisib的开发瞄准在复发/转移性HNSCC 二线治疗这样一个存在很大未满足需求的适应症上。目前阿诺医药的临床设计方案入组标准包括了经抗PD-1治疗后耐药及无效的患者,如果结果良好,有望获批用于该适应症,有潜力成为首个获批该适应症的药物。


而这类患者数量相当可观。郭晔教授介绍,采用帕博利珠单抗作为一线治疗后,目前为止最长的随访数据显示,四年的生存率约为20%~25%,这个比例并不高。因此,有相当多的患者不能依靠PD-1抗体达到较好的治疗效果,迫切需要新的二线治疗的药物。


II期研究已显示显著生存获益


2017年1月,buparlisib用于治疗HNSCC二线治疗的Ⅱ期全球多中心研究(NCT01852292)详细数据在The Lancet Oncology上发布。该研究共入组了158名用于治疗接受铂类治疗后出现进展的复发/转移性HNSCC患者患者,1:1随机分配接受buparlisib+紫杉醇以及安慰剂+紫杉醇治疗。


临床结果显示,研究达到了无进展生存期(PFS)的主要终点以及总生存期(OS)的关键次要终点。buparlisib与紫杉醇联用与单用紫杉醇的PFS中位值分别为4.6个月和3.5个月(HR 0.65 [95% CI: 0.45–0.95])),OS的中位值分别为10.4个月和6.5个月(HR 0.71 [95% CI: 0.46-1.1]),客观缓解率(ORR)为39.2%和13.9%,均达到了临床意义。


在安全性方面,患者对buparlisib耐受性良好,与单用紫杉醇相比,因不良事件(AE)而中断治疗的比例相当。与buparlisib相关的主要3/4级AE为高血糖和胃肠道不良事件,都能够通过减少剂量和使用适当的伴随药物来处理。


首个针对抗PD-1治疗失败的注册研究已开展


目前,更大规模的Ⅲ期注册研究(NCT04338399,CTR20202685)已经正式启动。4月15日,阿诺医药宣布已在上海东方医院成功完成首例患者给药。郭教授介绍,该研究将在北美、欧洲和亚太地区招募480多名患者,研究的主要终点是OS,次要终点包括PFS、ORR、DoR(缓解持续时间)以及生活质量。


值得关注的是,该研究的入组标准包括复发或转移的HNSCC接受铂类化疗和抗 PD- 1/ PD-L1 治疗后失败的患者。郭教授告诉研发客,这项研究是全球首个针对抗PD-1/PD-L1 药物治疗失败后 HNSCC患者的注册研究,因此意义重大。


据招股书披露,阿诺医药预期将在2023年下半年利用Ⅲ期中期分析数据,以快速审评通道向FDA提交新药上市申请(NDA),其后还将向国家药监局、EMA、PMDA及其他监管机构提交NDA。


若结果良好,郭教授表示,将来很有可能进一步拓展适应症,包括开展一线治疗以及与PD-1抑制剂联用的研究。

文章关键字: 头颈鳞癌
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