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手握P-CAB的生诺有哪些王牌 | 江湖
程龙·2021-06-10
江湖
小分子抑酸药与细胞治疗两头并进。

生诺医药成立于2010年,专注于消化道肿瘤和其他消化系统疾病的新产品开发。近日,这家鲜少曝光的公司因为一项临床进展引起了业界关注,其1类新药钾离子竞争性酸阻断剂 (P-CAB) X842在国内启动用于反流性食管炎治疗的III期临床试验。


X842–抗胃酸药物赛道新星


X842最早由瑞典Cinclus Pharma研发。2014年,Cinclus Pharma为了对X842做进一步的开发,向生诺抛出了橄榄枝,两家公司达成合作共同开发X842。过程中,生诺提供X842临床前数据,并获得亚洲权益,没有里程碑费用。后来,生诺的数据也支持了Cinclus在欧美递交X842的IND申请。


生诺医药创始人胡平生告诉研发客:“生诺医药之所以选择开发X842,是基于消化道领域巨大的临床需求。”


创始人胡平生博士


GlobalData数据显示,全球胃酸相关疾病的市场规模有300亿美元,由于人口老龄化加速等原因,每年市场还在以15% 的速度递增。


尽管传统的质子泵抑制剂(PPI)已经成为一线治疗药物,但由于其起效较慢,20%~30%的患者临床显效不佳,特别对于严重的反流性食管炎和胃溃疡患者,临床上需要起效更快,抑酸作用更强,pH维持时间更长的抗酸药物。


P-CAB可通过离子形式直接与K+竞争 H+/K+-ATP 酶上的结合位点,且本身为活性药物,不需要转化激活,能够克服PPI的缺点,有希望成为新一代抗酸药的重磅明星产品。


胡平生介绍说:“与传统的PPI药物相比,P-CAB 有很多优势。首次给药即可达到最大抑酸效果,而传统的PPI药物通常需要连续给药3~5天才能达到稳态。另外,PPI的作用时间短,抑酸性弱,而P-CAB将带来全面优于PPI的强效、长时间胃酸抑制。2020年最新版胃食管反流病(GERD)指南已经将PPI和P-CAB作为GERD治疗的首选药物。”


“从临床疗效及安全性方面来看,根据反流性食管炎患者临床II期的研究结果,与兰索拉唑(PPI)相比,X842显示出更高的食管炎愈合率,服药当天即可显著改善患者的烧心、反流等临床症状,总体不良反应发生率较低。”


目前,P-CAB产品竞争的赛道还不算拥挤,全球仅有3款P-CAB药物获批上市,分别为武田制药的富马酸伏诺拉生片(已在中国上市)、韩国CJ HealthCare公司的Tegoprazan(2015年授权山东罗欣制药大中华权益,目前已向CDE递交上市申请,并获得受理)和韩国柳韩(Yuhan)的Revaprazan(GSK已获得该药在除韩国和朝鲜外全球其他国家和地区的开发和市场化许可)。


国内处于临床研究阶段的药物,除生诺的X842外,另一款研究进度较快的P-CAB药物是韩国大熊制药的fexuprazan,该药已于去年年底获得CDE批准开展胃食管反流的Ⅲ期临床试验。今年3月,大熊制药和扬子江药业集团旗下的海尼药业签订了许可协议,授权后者在中国开发和销售fexuprazan。


胡平生表示:“X842具有Best in class的治疗潜力, 除了反流性食管炎III期临床研究外,公司还将拓展多项适应症的临床研究,扩大应用范围,加快上市进度,以更好满足患者的需求。”


前哨淋巴结T细胞实体瘤治疗开拓者


X842是生诺研发管线中临床进度最快的候选药物,却并非生诺产品研发最早布局的方向。公司在成立之初主要专注的是T细胞肿瘤免疫疗法的开发。


近几年,公司加速开发前哨淋巴结T细胞疗法(SND002)和溶瘤病毒项目(SND005),同时通过构建新生抗原平台来拓展新的细胞免疫疗法管线。


胡平生表示:“目前,各种免疫检查点药物的应答率只有20%~30%。因此改变肿瘤免疫微环境,提高机体肿瘤杀伤的识别力和特异性,是未来发展的方向。特异性肿瘤免疫治疗药物,特别是作用于实体瘤的T细胞,如新生抗原T细胞、TCR-T细胞等,以及溶瘤病毒药物,都具有抗肿瘤的开发潜力。”


SLN-T(SND002)细胞有疫苗性质,是来源于肿瘤引流的第一站——前哨淋巴结,由于其特殊的解剖学位置,受肿瘤抗原的影响,富含肿瘤反应性T细胞,经过体外筛选、激活、扩增后,其对多种肿瘤细胞表现除较强的体内外杀伤作用。同时,与肿瘤浸润的T细胞(TIL 细胞)相比,SLN-T(SND002)受肿瘤免疫抑制的影响更小,且来源较为丰富,更易获取,比TIL细胞更适合临床应用和产业化。


生诺公司是全球最早开发特异性T 细胞治疗的公司之一,已有十几年的研发积累。据胡平生介绍,公司自主开发的肿瘤特异性前哨淋巴结T细胞(SLN-T,SND002)在国内先后开展了多项研究者发起的临床研究(IIT),已经取得了消化道肿瘤、膀胱癌以及恶性黑色素瘤治疗的大量临床数据,显示了良好的安全性和有效性。目前,国内即将递交IND申请,同时其已在欧洲进入临床II期研究阶段。


在中国和亚洲各个国家,消化道肿瘤的发病率远远高于发达国家。肿瘤免疫治疗近十年来发生了革命性的进展,彻底改变了肿瘤治疗的传统理念。未来二十年,在消化道肿瘤方面也可能有更多的应用。



此外,生诺正以SLN-T(SND002)产品为核心,通过不断拓展研究方向和探索先进技术的可能性,逐步构建肿瘤新生抗原T细胞平台。据悉,该平台将承载新生抗原分析、靶点/适应症分析、特异性T细胞药物研发和靶向精准医疗方案制定等功能。


“新生抗原平台是发展肿瘤免疫治疗原创性的基础,能够迅速发展新领域和管线,比如个性化或普适性肿瘤疫苗,新CAR-T细胞管线、新TCR-T管线等,有望为公司持续提供新的管线产品。”胡平生说。


SND005-溶瘤病毒排头兵


在溶瘤病毒方面,公司研发的产品SND005(Rigvir)是基于无基因修饰的野生型ECHO-7肠道病毒,由拉脱维亚Latima公司研发,有近六十年的研究基础,是全球首个获批的溶瘤病毒药物,已在部分东欧国家(拉脱维亚、亚美尼亚、格鲁吉亚、乌兹别克斯坦) 获批上市,并正在欧盟启动用于治疗黑色素瘤(肌肉注射)的II期临床研究,以支持在欧盟其他成员国的上市申请。


2019年11月,生诺医药与Latima公司签订了合作开发协议,获得了Rigvir在大中华地区的独家权益。根据协议,双方将共同推进Rigvir在中国的注册申报和探索性应用,并进一步研究溶瘤病毒新的机理和新的适应症,共同开发全球市场。


在国内,生诺正在进行SND005针对黑色素瘤适应症的IND申报,并进一步考虑拓展消化道肿瘤在内的多个实体瘤新适应症的应用,同时探索与SND002 (T细胞)免疫疗法联合应用的潜力。


在胡平生看来,不论是细胞治疗产品还是溶瘤病毒,单一应用的效果有局限性,但联合应用却可以取得一加一大于二的效果。所以生诺基于肿瘤新生抗原平台,在开发新靶点和新一代细胞治疗产品的同时,也在探索联合治疗方案,如细胞疗法与溶瘤病毒或免疫检查点抑制剂的联合治疗等。


生诺医药产品管线


全球化的研发策略


从以上几款重点产品的定位不难看出生诺制定了全球化的研发策略。 


事实上,除了胡平生之外,公司管理团队的其他成员也为公司的发展提供了“全球智慧”。如公司董事Barry Marshall是诺贝尔生理学或医学奖的获得者,国际上著名的消化道专家。公司的联合创始人兼CMO修瑾在瑞典卡罗琳斯卡医学院获得医学博士学位,具有中国和瑞典的行医执照,是贵州省肿瘤分子诊断与生物治疗中心执行主任,具有丰富的临床研究经验。 Axel Ståhlbom是前欧盟药监局先进治疗技术(advanced therapy)的审评专家,现在是公司的欧盟注册的常年法规顾问。公司在国际专利方面也布局了强有力的支撑和合作。


“生诺以中国市场为基础,通过新管线和新产品来开拓国际主要市场(major markets),特别是新技术和新专利都要求覆盖全球市场。”胡平生告诉研发客。


在胡平生看来,中国的医药市场在未来相当长的一段时间内仍存在诸多不确定性,特别是商业化的定价权以及医保支付能力的限制。公司具有国际化发展申报能力,可通过拓展国际市场来将公司的价值最大化,让风险可控。


生诺国际化的定位,具体到不同的产品也制定了不同的策略。


对于X842,公司拥有亚洲市场权益,所以主要专注中国大陆市场,通过MAH与其他合作伙伴一同开发。与此同时,通过授权的方式转让中国大陆之外的市场权益。


对于前哨T细胞项目,公司拥有全球市场权益,立足于大中华区,积极拓展亚洲,欧盟、美国等其他市场。


对于溶瘤病毒项目,公司拥有大中华区市场权益,以中国大陆市场为主,并积极拓展港澳台市场。


此外,基因改造和联合应用的新管线项目除中国区市场外,积极拓展国外市场。


未来规划


胡平生说:“生诺的定位是以中国市场为主的国际化新药研发公司,长期发展坚持原创性,同时引进(License in)和授权 (license out) 并进。将始终针对实际的临床需求,不赶时髦,制定清晰、长远的临床开发计划和可持续发展的项目管线。”


预计在未来相当长的一段时间里,公司主体将走轻资产发展路线,专注新药创制。既聚焦已有的业务,同时基于原有管线和平台,积极拓展新的适应症以及新的领域。


由于T细胞肿瘤免疫管线的发展需临床研究平台,伴随性诊断平台以及先进的生产设施的支持。因此,生诺的子公司会借助已有的生产和临床资源,积极拓展肿瘤免疫治疗的CDMO业务,助力行业发展,让合作伙伴快速发展项目。实现短期和长期项目的结合,支持公司可持续性的发展。


文章关键字: P-CAB 生诺 小分子抑酸药 细胞治疗
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