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不断优化的药品注册现场核查 |2021药政法规报告
研发客·1月以前
法规观察

国家药监局将继续开展注册核查程序及系列配套文件的落地实施,持续优化构建合规审查体系,系统谋划和长远布局研发生产主体合规审查工作体系和模式。产业界也期待其不断优化注册核查程序,推动药品注册核查任务的启动和完成,更好支持医药企业的研发创新。 


撰文


陈瑶 

嘉和生物注册事务部高级副总裁



何宏艳 

嘉和生物注册事务部注册经理



由春娜 

绿叶制药法规与注册部副总裁



彭芳 

绿叶制药法规与注册部高级经理



李佳

绿叶制药法规与注册部注册专员



蒋燕萍 

再鼎医药注册事务部高级副总裁



徐敏

再鼎医药注册事务部副经理


药品注册现场核查分为研制现场核查和生产现场检查。在核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件,检查药品研制的合规性、数据可靠性等方面,药品注册现场核查发挥着不可或缺的重要作用。


我国实行药品注册现场核查从2005年“实地确证”和“原始资料审查”为基本核查方式,到2007年“逢审必查”的注册核查启动模式确立,审评、核查串联进行,再到2019年确立的基于风险的“非必查需有因”,将审评、核查由串联改为并联。这一系列变化可谓药品注册管理制度的一大创新,明确了核查启动和完成的时间点,核查工作不会影响药品审评审批进度,对申请人是明显利好。


注册核查法规的进展


我国实行药品注册现场核查始于2005年8月,原国家食品药品监督管理局印发的《药品注册现场核查及抽样程序与要求》,首次确立了以“实地确证”和“原始资料审查”为基本核查方式,对申报资料在真实性和完整性方面的问题提出整顿措施。


随着2007年版《药品注册管理办法》的实施,“逢审必查”的注册核查启动模式确立,审评与核查串联进行,由省级药品监督管理部门进行注册现场核查。2008年,原国家食品药品监督管理局发布《关于印发药品注册现场核查管理规定的通知》,对药品注册现场核查的程序、要点和判定原则进行了规范。


2015年,药品审评审批制度改革启动。药品审评审批制度先破后立,有破有立,初步重建起全新的、与国际接轨的审评审批制度和工作程序。


2015年7月22日,原国家食品药品监督管理总局发布并实施《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》,按照四个“最严”,即最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚和最严肃的问责,对申报生产或进口的待审药品注册申请的药物临床试验数据逐一进行核查。在《药物临床试验质量管理规范》《药品注册现场核查管理规定》等基础上,发布了核查标准、核查程序和撤回品种的后续处理等相关规定,促进核查工作的制度化、规范化和常态化。


2017年10月,中共中央办公厅国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,促进了药品产业结构调整和技术创新,行业药品研发和注册申报的热情空前高涨,促使国家药品监管部门加快了完善药品注册核查制度的步伐。


2017年11月13日,原食品药品监督管理总局发布了《关于调整药品注册受理工作的公告》,将省级药品监督管理部门受理、国家药品监管部门审评审批的药品注册申报制度调整为国家药品监管部门集中受理。


集中受理实施后,“基于技术审评工作需要”的注册核查启动模式确立,“逢审必查”改为“非必查需有因”,核查启动节点提前,不再是审评完成后启动,由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心(以下简称“核查中心”)根据国家药品监督管理局CDE(以下简称“CDE”)的药品技术审评需求,统一组织全国药品注册检查资源实施现场核查。


2019年12月1日,新修订的《药品管理法》和新制定的《疫苗管理法》正式实施,2020年7月1日新版《药品注册管理办法》和《药物临床试验质量管理规范》(以下简称“GCP”)开始实施。《药品注册管理办法》执行后,“基于风险”启动注册核查模式确立,明确了注册核查的定义、内涵、目的及定位,药品注册核查不是全体系的药品生产质量管理规范检查,其主要目的是核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件,检查药品研制的合规性和数据的可靠性等。


在药物临床试验环节,2003年版GCP自颁布实施以来,药物临床试验领域新概念不断产生,新技术应用越来越多,旧版GCP作为药物临床试验全过程的质量要求,相当一部分内容已不再适用当前行业发展。


2020年7月1日国家药监局发布实施的新版《药物临床试验质量管理规范》(简称“新版GCP”)参照国际通行做法,突出以问题为导向,细化明确药物临床试验各方职责要求,强化受试者保护。新版GCP执行后,临床试验监管方式发生了较大变化,药品审评审批工作对药物临床试验的质量要求也在逐步提升。


近年来,药物临床试验数据核查中发现一些比较集中的问题,如申办者、研究者和伦理委员会等各方责任理解不清晰,临床试验操作过程不够规范,对受试者的权益、安全保障不足等,亟需进一步在法规层面予以明确和细化。


为适应新版《药品注册管理办法》及新版GCP的需要,2021年12月20日,一系列配套文件颁布。CDE发布《药品注册核查检验启动工作程序(试行)》,规范药品注册核查检验启动工作。核查中心同日发布《药品注册核查工作程序(试行)》《药品注册核查要点与判定原则(药理毒理学研究)(试行)》《药品注册核查要点与判定原则(药物临床试验)(试行)》《药品注册核查要点与判定原则(药学研制和生产现场)(试行)》和《药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作程序(试行)》等5个文件,明确药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求,规范药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作。


注册核查新规实施中的机遇及挑战


2020年新版《药品注册管理办法》明确了“核查与审评并联”的监管理念,确立了“基于风险”的注册核查启动模式。与2007年版《药品注册管理办法》“逢审必查”、2017年集中受理后“基于审评需要开展核查”以及“核查与审评串联”的监管模式相比,新的细化核查工作程序给新药研发带来一定利好和机遇,帮助企业有序开展注册核查工作,加速药品上市进程,与药品上市后监管高效衔接。


工作程序明确了同品种在审评时限内“先进先出”的原则,很大程度避免了药品企业因为自身原因造成核查检验进度延误,而影响后续同品种药品审评进度的情况,更加科学合理。此外,核查中心通过“药品注册申请人之窗”向申请人公开注册核查任务的进度和结论,增加了核查工作的透明度和信息交互的及时性。


注册核查工作程序的调整涉及面广,在实施过程中必将面临一定的困难和挑战。如上述,新版《药品注册管理办法》优化了药品注册核查模式,基于风险决定是否开展生产或研制现场核查,但仍然需要在实施过程中进一步细化风险考虑因素及风险等级判断标准等,以合理确定需要启动现场核查的注册申请。现将药品注册现场核查中遇到的具体问题和挑战汇总如下:


1.生产现场核查

依据现行核查工作程序,核查中心根据核查中发现的问题作出综合判断,并将核查报告及核查审核结论提交CDE,进行后续审评工作。对于核查中发现的问题,被核查单位将整改计划递交给所在地省级药监部门,省级药监部门依日常监督职责,对被核查单位的整改情况进行审核确认。但新冠疫情期间的实际案例中,有个别省局要求生产企业完成整改后,才能将核查报告转到核查中心,延长了核查报告转CDE的时间进而影响了药品的审评进程。


2.积极参与PIC/S促进产业国际化发展

国际药品检查合作计划(The Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme,PIC/S )成立于1995年11月,它是药品生产领域最早的GMP检查互认协议,PIC/S的使命是引领各国发展、实施和维护统一的GMP标准及药品检查人员质量体系。其作用具体体现在:一是制定GMP通用标准;二是为各国药品检查人员提供培训机会,协调全球药品注册现场核查程序;三是促使各成员国监管机构在GMP上形成互认。


加入PIC/S的成员单位将运用统一研制现场核查和生产现场检查标准与工具,共同核查与检查并形成互认,保证药品安全、有效、质量可控与稳定;PIC/S不断探索与完善药品检查人员队伍的能力建设,特别在培训体系上,集中全球各监管成员国的优势,开发培训工具,共享资源。多年来,我国药品监督管理部门积极参与PIC/S相关活动,参考和借鉴相关质量管理规范。


2021年9月24日,国家药品监督管理局正式致函PIC/S,申请启动预加入程序。加入PIC/S,有助于加大监管国际化步伐,积极推进参与监管国际协调,以监管国际化推进监管现代化,进而促进全产业的发展与进步。


来自行业的相关建议


对企业在注册核查启动及审评与核查衔接工作程序的实施过程中,所面临的问题和挑战,希望业界与监管机构有机会进一步沟通交流,继续完善药品注册核查相关配套措施,具体建议如下:


1.优化审评与核查衔接流程

建议将药品注册核查启动时限进行分类优化,加快注册核查的启动。对于申请人自行评估为注册核查高风险等级的申请(包括上市申请和补充申请),可在注册申请表中注明属于“注册核查高风险品种”,CDE对此类情形开通单独流程,在受理时即向申请人开具核查通知,并告知核查中心,以便更快启动核查。对于全球供应链紧张、可能被核查品种和其他品种共线的情况下,有助于申请人更加灵活地进行生产计划的排产。尤其对于生产周期长的生物制品、原料药,更加有助于进行灵活的排产安排,以确保在时限内完成核查工作。


建议CDE与核查中心建立妥善的资料及光盘保密流程并向社会公布,消除申请人对光盘泄密的担忧。清晰的流程有助于审评、核查的顺利进行。


建议建立CDE与核查中心“申请人之窗”核查信息衔接,向申请人同步开放核查确认端口,使申请人同步收到CDE和核查中心的核查通知,及时提交生产现场核查确认,使核查工作更加高效。


2.细化注册核查工作流程

建议申请人在收到核查中心现场核查通知后,核查中心网站可公示项目核查经办人员。申请人向核查中心确认生产现场核查事项及相关资料填写时,可能存在困惑,迫切需要与核查中心沟通。因此,建议核查中心在“药品注册申请人之窗”公示项目核查经办人员,有利于加强核查前申请人对相关问题的理解,提高沟通效率。


核查中心委托省级药监部门进行现场核查的情形,建议明确省级药监部门开展现场核查时限、反馈核查报告给核查中心的时限。


3.推进注册核查信息公开透明

建议向申请人公开核查报告流转进度。核查中心委托省级药监部门开展的注册核查,建议核查中心在“药品注册申请人之窗”向申请人公开核查报告部门间(省局/分中心-核查中心)流转进度,并公示核查缺陷情况或核查发现问题。核查中心开展的注册核查,建议核查中心将经办人、核查进度、文件流转情况等在“药品注册申请人之窗”“现场核查进度查询”中实时更新,使申请人可及时了解核查进展。


建议将核查报告同步发送核查中心与申请人,目前注册核查结束后申请人仅收到《药品注册现场核查问题表》,无完整核查报告。现场核查报告由核查组对现场核查过程与结果进行描述,美国FDA批准前现场检查(PAI)完成后,FDA会将检查报告、Form 483表格或者警告信会一并发送申请人,因此希望核查报告报送核查中心的同时可以同步发送申请人,以便申请人更加全面地了解核查过程中发现的问题,并重点进行整改解决。


建议CDE可以开设与制剂关联审评的原料药注册核查报告提交CDE的时间查询端口,实时更新。国家药品监督管理局建立化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评审批制度,关联审评时限与其关联药品制剂审评时限一致。“CDE申请人之窗”已开设查询临床试验核查报告和药品注册生产现场检查报告在审评中心的登记和接收时间的查询端口,却没有途径查询原料药核查相关时间,建议增设与制剂关联审评、延伸检查的原料药核查进展查询端口,以及时了解品种整体核查进展。


建议将新冠疫情下的核查模式形成一种常规模式并公开,依据疫情的爆发情况,启动特定远程临床试验质控与核查。


展望未来


未来,我们期待CDE及核查中心将继续注册核查程序及系列配套文件的落地实施工作,深化实化细化风险的认知,持续构建合规审查体系,系统谋划和长远布局研发生产主体合规审查工作体系和模式。业界也期待不断优化注册核查程序,推动药品注册核查任务的启动和完成,更好支持医药企业的研发创新。展望国家药监局于PIC/S联动,并提升中国临床试验数据互认。


“2021药政法规报告”系列回顾

IND默示许可制度不是终点,而是新起点

药品上市许可申请如何“上京赶考”?

如何畅通无阻地与CDE沟通交流?


下期预告:

基于风险的药品注册检验

文章关键字: 药品注册 药政法规
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