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IDO舞台火热,Newlink全力以赴 | 边研
边士娟·4年以前
边研

 2017-11-22 肆捌捌期 研发客

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撰文 | 边士娟

bsj0421@126.com

责编 | 戴佳凌

Dai.Jialing@PharmaDJ.com


  • IDO与PD-1/PD-L1的组合正成为IO/IO开发领域距离市场最近的组合,Incyte、Newlink、BMS是这个领域临床开发走得最快的三家公司


  • 与合作方众多、数据体量占优Incyte或身为IO鼻祖的BMS不同,老牌生物技术公司Newlink Genetics孤注一掷改组为纯IDO项目公司,从多角度探索indoximod功用


  • IDO的火热背后,有着肿瘤微环境多环节起效理论转临床验证的艰难,三国时代,Newlink能否杀出重围有待明年发布的数据


  • 国际舞台上Incyte靠先发优势建立合作轴心,Newlink靠多个IDO(通路)项目探索多功用之路,BMS高价收购Flexus后获如虎添翼,希望国际竞技场上的不同策略能够让国内IDO开发企业有所借鉴。



2015年10月,百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb/BMS,下称施贵宝)拿到制药界首个肿瘤免疫药物双联(IO/IO )疗法Opdivo+Yervoy (nivolumab+ipilimumab)的加速批准,适用患者是BRAF V600基因野生型的不可切除或转移性黑色素瘤,2016年1月,批准范围扩展到不论BRAF基因突变状态的晚期黑色素瘤患者。然而,直到今天,黑色素瘤仍然是这唯一上市的IO/IO疗法唯一获批的适应症。


当然,Nivo+Ipi的其他适应证探索也从未放缓。一线肾癌的III期临床试验数据更新是施贵宝今年的重要新闻点之一:三个共同主要终点中,目前已观察到客观缓解率优势明显,中期分析显示中高风险患者死亡风险显著降低,但无进展生存期优势已确定未达到预先设定的统计学显著性。在继续等待总体生存期最终结果的时间里,施贵宝组合在肾癌领域能否获批,不确定性仍然存在。


施贵宝获批的PD-1+CTLA-4疗法组合启动了一个新的时代,但制药界在肿瘤免疫治疗上加速快跑的关键也来自于一系列其他IO/IO联合试验的入围,其中PD-1/PD-L1新秀搭档IDO的价值愈发凸显,由Incyte、Newlink Genetics(以下简称Newlink)为代表的中、小生物技术公司一度拥有着唯二的IDO抑制剂,但随着Flexus收购,施贵宝也强势加入了这个竞技场。随着数据渐臻丰富,这个联用方案愈发明显地成为IO/IO治疗新疆域希望所在。但本文将以Newlink的IDO项目为主要切入点进行探讨。


IDO抑制剂在科研领域出名较早,作用机制是抑制被肿瘤细胞利用的IDO酶活性,从而解除施加于肿瘤微环境和淋巴结宿主细胞的免疫抑制作用,使微环境倾向于免疫激活的方向。有研究发现在多个瘤种中,IDO高表达与预后不良相关。但由于IDO抑制剂单药似乎并不能在临床上显现疗效,它的实力被“雪藏”了数载。


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Incyte对IDO在肿瘤微环境抑制作用的配图


直到2015年肿瘤免疫协会(Society for Immunotherapy of Cancer, SITC )年会,Incyte公布了IDO1抑制剂epacadostat与默沙东的Keytruda (pembrolizumab)联用初步临床数据,IDO抑制剂才成为闯入肿瘤免疫联合治疗界的一匹黑马。另外,来自美国中部爱荷华州生物技术公司Newlink Genetics的IDO通路抑制剂项目indoximod在与PD-1联用上似乎已展现了与epacadostat可比的数据。虽然迄今为止indoxmiod联合PD-1的疗效可评估患者量仅限于几十位黑色素瘤患者,但其成为epacadostat的最重要追随者。我们在下文详细分析现有数据。

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Newlink对IDO在肿瘤微环境抑制作用的配图


今年美国癌症研究协会年会(AACR)后Newlink初次汇报了pembrolizumab+indoximod临床联用数据(NewLink:IDO抑制剂数据亮眼 | 光影 ),半年多过去,美国临床肿瘤学会年会(ASCO)和欧洲临床肿瘤协会年会(ESMO)之后,随着免疫检查点抑制剂联合IDO抑制剂的数据进一步成熟,Newlink的竞争环境和成功几率也发生了进一步演化。今天我们来看看Newlink作为一个已转型为IDO为唯一核心项目的生物技术公司,其前景与风险所在。


Pipeline重组的2017


从公司层面看,不同于拥有十多个靶点的产品线,已有核心产品上市,市值稳定在几百亿美元阵营,有多家大药企稳定合作关系的Incyte,Newlink成立至今18年仍在努力争取第一个成功上市的产品。


今年7月底二季度财报时,Newlink正式宣布了公司战略和结构调整的消息,IDO成为它唯一保留的靶点,其他正在开发中的项目全部终止,Newlink将集中资源开发认为最有价值的indoximod,以及为延长产品生命周期而即将进入临床的indoximod前体药物NLG802,后者在药代性能上进行了升级。重大调整事件的同时,也伴随着Newlink在研产品线中两个不同作用机制的IDO项目——非竞争性抑制剂GDC-0919 (navoximod)和竞争性抑制剂indoximod(IDO通路抑制剂),在今年先后给Newlink带来的冰火两重天的转折事件。


在6月的ASCO上,navoximod的合作伙伴罗氏/基因泰克公布了navoximod联合atezolizumab针对多瘤种未选择患者群的I期临床数据后,只有9%的客观缓解率与epacadostat+ pembrolizumab在黑色素瘤以外患者中约30%~35%的有效率对比悬殊,基因泰克由此判定与navoximod联合的临床有效性和进度不具有未来赶超的机会,决定正式终止针对这个IDO抑制剂的合作,退还全球权利给Newlink,仅对未来可能的销售额收取个位百分数的提成,但保留协议中合作开发下一代IDO抑制剂的内容。至此基因泰克已经按照协议支付了1.5亿美元不可退还的首付款。

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而Newlink的indoximod则凭借去年SITC、今年4月AACR、9月ESMO三大医学会议上公布的与Keytruda联用于黑色素瘤的I-II期临床数据,呈现了迄今为止与epacadostat不相上下的客观缓解率,尽管有效性评估的数据量偏小,但也博得相当的关注;加之同时与其他非免疫检查点疗法在联合开展针对不同瘤种的临床阶段项目,尽管ASCO前一项联合紫杉醇的乳腺癌II期临床对照性试验宣告失利,indoximod还是形成了Newlink上市以来关键战略转型后的核心资产。


有趣的细节在于,分子层面,indoximod其实是色氨酸的衍生物,因此可与IDO酶的底物色氨酸竞争和酶的结合,从而减慢色氨酸转变为犬尿氨酸的过程,防止肿瘤细胞通过这一局部微环境的改变逃避免疫监视。而其他已公布的IDO抑制剂则是直接抑制IDO酶的活性,从而实现对该通路作用的阻断。由于分子结构高度接近色氨酸,indoximod在专利保护上存在挑战;但专利保护较为完善的苯基咪唑类衍生物navoximod却在联合atezolizumab的I期临床数据上明显逊色于同类组合,在等待决策的过程中,navoximod无法承担公司首要产品的任务。


因此在重组公司后,Newlink管理层表示加快推进indoximod开发的同时,着重强化其专利保护,设法延长产品周期。


ASCO会议后1个月,Newlink宣布获得关于indoximod的一种成盐(salt formulation)和其前体药物的美国专利核准通知。药政角度,根据与FDA的讨论结果,indoximod新的成盐药物,需要在刚刚开始Ⅰ期的AML试验、健康人体和黑色素瘤剂量确证队列中提供数据,证明与原型药物的等效性。而navoximod将在今年底前由基因泰克完全将项目交还给Newlink,Newlink管理层表示仍然相信navoximod在正确的组合和恰当......

文章关键字: 发展策略 肿瘤

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