不该发生的临床案例 | 老梁说药
梁贵柏·4月以前
老梁说药

从死牛到灭鼠药,再从自杀未遂到抗凝神药,科学发现一次又一次连点成线,跌宕起伏,不断地把看似不相关的现象联系起来,永不放弃,突破人类的知识边界。


在我的通识音频课程《科学前沿 新药研发课》里,曾把动物疾病模型称为“现代制药的三大基石”之一。(如果你想了解到底是哪三块基石,欢迎去《得到APP》听课。)


有读者问:听完了这门课后,感觉动物模型确实重要。那么,有没有通不过动物模型实验,却在人体疾病治疗上获得成功的药物呢?


老梁:有,而且还非常出名。这就是1954年上市的抗凝血药物华法林(Warfarin)。1955年9月,时任美国总统艾森豪威尔突发心梗,刚上市不久的华法林被用于治疗,从此名声大振。华法林的发现也很有故事性。


神秘的“甜三叶草病”


1920年代,加拿大和美国中西部的牧民们碰到了一个非常棘手的问题,他们饲养的牲畜里流行起了一种神秘的怪病,引起相当比例的死亡,损失惨重。


原本健康的牛和羊吃了当地生长的甜三叶草的干草之后,出现了高比例的内出血死亡,被称为“甜三叶草病”。高发的季节是在气候潮湿的春夏,堆积的干草很容易发生霉变。在此之前,牧民们会将发霉的干草扔掉,但当时年景不好,牧民们买不起替代得饲料,将就着用发霉的干草喂牲口,结果得不偿失。


1933年冬天,一位名叫卡尔森的牧民用卡车载着100磅发霉的干草和一头死牛,到200多英里外的威斯康星州首府麦迪逊市去寻求救助。在那里,卡尔森找到了威斯康星大学(就是我读博的学校)生化系的林克教授(Carl Link),把发霉的干草和死牛交给了他,还有一桶凝聚不起来的牛血……


抗凝血的“二香豆酚”


瞄准了“血液不会凝聚”这一个特异性的症状,林克教授研究团队新建了一种体外血液凝结测定方法,致力寻找霉变干草中的元凶。1940年,经过6年的不懈努力,林克教授和他的同事们终于在发霉的干草里发现了导致“甜三叶草病”的化学物质。原来,甜三叶草在霉变过程中,一种名为香豆素(Coumarin)的天然产物被氧化后生成了一种新的化合物,他们把这种新化合物命名为“二香豆酚(Dicoumarol)”。二香豆酚有很强的抗凝血作用,导致食用霉变干草的牲畜内出血而死。


林克教授立刻申请了专利,而资助这项研究工作的威斯康星校友研究基金会(Wisconsin Alumni Research Foundation)在1941年获得了双香豆酚的专利权。


专利第一性是“有用性”,会造成大量内出血的毒药会有什么用呢?


高效的“灭鼠神药”


双香豆酚能高效抑制血液的凝聚,牲畜误食后会大量内出血而致死。聪明的科学家想,能不能用它做灭鼠药呢?实验室里各种小老鼠从来不缺的,拿几只来试一下,杀鼠效果不错,科技成果转化便提上了议事日程。


但是二香豆酚的作用太慢,还不能成为实用性灭鼠药。于是,林克教授的团队开始合成二香豆酚的衍生物,争取找到能快速抑制血液凝聚的新型化合物,开发实用有效的灭鼠药。合成与研究了150多种二香豆酚的衍生物之后,林克团队发现编号第42号的化合物性质突出,特别有效。


资助这项研究工作的机构还是威斯康星校友研究基金会,所以他们就以这个基金会的缩写(WARF)和香豆素(Coumarin)的词根拼起来,把第42号化合物命名为“华法林(Warfarin)”,于1948年作为灭鼠药成功上市销售。


成功的“华法林”



除非想自杀,正常人应该是不敢服用这样一款强力灭鼠药的,但在真实世界里,因为各种不幸的原因想自杀的人仍有一定比例,而灭鼠药又是一种相对容易获得的毒药。


1951年,一名美国陆军预备役军人吞下了大剂量的华法林试图自杀,被人及时发现后送到医院抢救。在医院接受维生素K的紧急治疗后,完全恢复了健康。通过这一例不应该发生的临床案例,有心的科学家从临床上观察到了华法林的安全窗口和可以救命的解药维生素K。


 于是,用华法林作为治疗性抗凝剂的新的临床研究小心翼翼地开始了,并于1954年被批准上市。刚刚上市一年,时任美国总统艾森豪威尔突发心梗,医生给他服用了华法林,逃过一劫,从此华法林声名鹊起,成为抗凝血的重磅药物。


直到25年后的1978年,科学家才弄清了华法林的抗凝机理,同时也解释了解药维生素K的逆转功效:华法林是维生素K环氧化物还原酶的抑制剂


从死牛到灭鼠药,再从自杀未遂到抗凝神药,科学发现一次又一次连点成线,跌宕起伏,不断地把看似不相关的现象联系起来,永不放弃,突破人类的知识边界。


屏幕截图 2021-03-24 094722.png

番红花   摄|梁贵柏

2021年3月于新泽西


作者简介


贵柏曾在默沙东新药研究院工作多年,潜心钻研药物化学,颇有建树。几年前回国加入药明康德,从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士是《新药的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字,通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”,令人耳目一新,脑洞大开。梁贵柏博士目前是偕怡制药联合创始人兼首席科学家,欢迎读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。


文章关键字: 二香豆酚 Warfarin
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梁贵柏博士从事新药研发工作二十余年,经历了许多次失败,也有享受到了成功的喜悦。梁博士是药物化学专家,在先导化合物的发现、设计、和优化,以及临床候选药物推荐等领域都做出过重要的贡献,先后发表过多篇学术论文与发明专利。梁博士长期致力于中美医药界的交流与合作,近年来开始以中文发表医药与健康方面的文章,并在2014年出版了《新药研发的故事》一书,为推动中国医药健康事业的发展作出贡献。

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