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消化道肿瘤:保守推进 | ASCO 2021
施樱子·2021-06-11
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多数研究处于小心试水阶段,一些早期研究显示出治疗潜力。

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食管及胃肠肿瘤是中国患者的高发疾病,也是肿瘤治疗中非常棘手的问题,晚期患者可以选择的治疗手段非常有限,属于严重未被满足的临床需求,同时市场潜力巨大。但研发企业也深知这一适应症领域的产品开发难度,多数研究处于小心试水阶段。


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食管癌:IO带来一丝亮光


肿瘤免疫疗法(IO)近年来在晚期食管癌治疗上被寄予厚望。过去晚期食管癌指南推荐的标准一线治疗只有化疗,而今年4月中国临床肿瘤学会(CSCO)发布的《2021年版食管癌诊疗指南》,首次推荐PD-1抑制剂用于晚期转移性食管癌一线治疗。


此次中国公司入选ASCO的摘要也反映出这一趋势,国内有多家公司正在探索肿瘤免疫疗法用于食管癌治疗。共有6家公司的8个产品13项研究与食管癌有关,其中6个产品涉及肿瘤免疫治疗。


恒瑞医药的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在这一适应症上更是重磅加持,有一项III期注册性研究和多项新辅助治疗以及一项真实世界研究数据公布。


去年底恒瑞医药就曾发布公告称,卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂用于晚期食管癌一线治疗的ESCORT-1st研究,达到方案预设的优效标准,并已经递交该适应症的上市申请。此次ASCO上公布的正是此项研究的数据。


从研究结果看,这一联用方案对于患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)都有改善,其他次要指标也优于对照组(见下图)。



今年3月, FDA即批准默沙东的PD-1抑制剂帕博利珠单抗与含铂化疗联合用于一线治疗不可切除或不适合根治性放化疗的局部晚期或转移性的食管癌或胃食管交界部癌。国内该产品仅被批准用于晚期食管癌二线治疗,如果恒瑞能够首先获批一线适应症,估计很快就能趁新指南的东风打开食管癌市场。


除这项研究以外,恒瑞还开展了3项食管癌新辅助治疗的研究,选择的方案有卡瑞利珠单抗+化疗或卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+化疗,这几项研究都还是早期研究,但结果提示肿瘤免疫相关的新辅助治疗有可能对食管癌患者手术后的预后有改善,只是该结论还需要III期研究来证明。


同时,卡瑞利珠单抗单抗一项有228名患者参与的真实世界研究结果也给临床选择PD-1抑制剂治疗食管癌带来新的提示。该研究中一线治疗的患者为26.2%,二线为33.6%,三线及以上治疗为35.4%,多数患者与放化疗或抗血管生成药物联用,研究结果显示客观缓解率(ORR)为13.1%,疾病控制率(DCR)为80%。


值得注意的是,百济神州和康宁杰瑞两家公司正在食管癌这一适应症上探索同时针对两个肿瘤免疫靶点的新疗法。百济神州采用的是TIGIT单抗ociperlimab + PD-1单抗替雷利珠单抗两药联用的方案,康宁杰瑞的用药方案是PD-L1-CTLA4 双抗 KN046单药治疗。


两项研究都处于早期阶段。百济神州这项研究在摘要中还没有任何数据公布,但ClinicalTrial.gov上信息显示该研究预期会纳入280位受试者,是一项全球多中心随机双盲安慰剂对照研究,鉴于该研究的设计和较大的样本量,未来的结果值得期待。康宁杰瑞这项II期研究则纳入了15位病人,ORR为53.3%,DCR为91.6%,但该研究的数据较少,还要继续看未来新的研究结果公布。


而仅有的一项小分子TKI药物的研究来自于正大天晴的安罗替尼,这项用于一线晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者治疗的II研究结果还不错, 研究方案是安罗替尼+化疗,有45名患者参与,ORR为79.4%,DCR达到了100%,中位 PFS 为 9.76 个月,但该研究也尚处早期,样本量较少,此外缺少患者的基线数据。


胃癌:阴云之下只敢小步迈进


晚期胃癌目前的标准疗法仍然只有化疗,如果接受过多种化疗后疾病仍然进展,患者可能会尝试使用靶向药物或者肿瘤免疫疗法,但这个领域的研究总体上看,失败多于成功,多种著名药物都在这一适应症上折戟。


这次的ASCO,胃癌方面与中国创新产品有关的研究摘要找到了11项,但可以看到这些研究的共同特点是均属于早期研究,研究规模小、受试者人数少,这些研究的受试者均未超过50位,多数研究也没有设置对照组。PD-1抑制剂在其他适应症上的研究都是热热闹闹,然而其对胃癌也不感冒,仅有恒瑞开展了两项小规模探索,和黄医药的索凡替尼则拉上了君实的特瑞普利单抗开展联合用药研究。


今年该领域的研究还是显示出了一个特点:很多中国公司的产品开始关注HER2阳性胃癌。恒瑞的HER2抑制剂吡咯替尼+ CDK4/6抑制剂SHR6390、康宁杰瑞的HER2双抗KN026、新码生物的HER2-ADC(抗体偶联药物)ARX788都瞄准了这一适应症。


康宁杰瑞KN026这项研究再次证明了该产品在HER2阳性肿瘤中的治疗作用。研究结果显示,无论之前是否接受过其他HER2抑制剂治疗,入组该研究的HER2阳性患者都能从KN026治疗中获益,尤其是在HER2高表达组,患者的ORR为55.6%。此外,通过HER2高表达组和HER2低表达组的数据对比,可以发现KN026的治疗效果与HER2表达量之间呈正相关,这一结果也提示了KN026对于HER2靶点的有效抑制(见下图)。



去年,也有一项由研究者发起的KN026联合KN046(PD-1-CTLA4双抗)的临床试验。结果显示,KN046联合KN026在HER2阳性实体瘤中的客观缓解率为64.3%,疾病控制率高达92.9%。


目前KN026+KN046联合疗法用于治疗HER2-阳性或HER2-低表达胃癌及胃食管连接部癌已获FDA孤儿药资格认定。此次公布的数据再次说明了KN026在这一靶点及相关适应症上的开发潜力。


肠癌:探索IO与靶向药联用


在肠癌领域,中国公司入选ASCO的研究与胃癌类似,多数也是小规模的早期研究,但肠癌方面的研究有一个明显的趋势是将肿瘤免疫与靶向药物联用。恒瑞医药、嘉和生物、和黄医药和信达生物都参与探索类似的研究方案。


多项研究中,和黄医药和信达生物开展的呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期结直肠癌的Ⅰb 期研究,样本量最大(见下图)。



这项研究是在呋喹替尼+信迪利单抗在完成Ⅰ期剂量探索后的拓展队列研究,共有44个受试者,平均分配到两组。可以从上图看到,两组患者接受的治疗药物是相同的,不同的仅是呋喹替尼的使用剂量和频次。总体来看,5mg高剂量组的治疗效果要好于3mg低剂量组,不论是客观缓解率还是无进展生存期,都比低剂量组长。


同时可以看到一个有趣的现象:在较严重的不良反应发生率上,5mg组的发生率反而更低。该研究结果或将为这一组合今后开展进一步研究提供关键用药方案参考。


近年对于晚期肠癌的精准治疗也有较大进步。已有研究对晚期结肠癌患者的肿瘤进行了基因分型,最常见的是RAS突变,KRAS和NRAS突变累计45%~60%;其次BRAF突变,发生率大约10%,但这类患者病程特别凶险;接下来是HER2扩增,需要抗HER2治疗;另外比较罕见还有dMMR或MSI-H改变以及NTRK基因融合等。


针对这些特定基因突变类型的肠癌,这次的ASCO摘要国内创新药有多项研究涉及:恒瑞医药的吡咯替尼+曲妥珠单抗的研究针对HER2 阳性晚期结直肠癌,MEK1/2抑制剂SHR7390 +卡瑞利珠单抗针对MSI-H的晚期结肠癌,安罗替尼联合 CAPEOX化疗方案探索一线治疗 RAS/BRAF 野生型不可切除转移性结直肠癌。


安罗替尼这项代号为ALTER-C002的II期研究,从2019年11月至2021年2月,共入组患者31名,ORR为81.5%,DCR为100%,PFS尚未达到,这一研究结果提示该方案对RAS/BRAF 野生型晚期结直肠癌有较好的治疗潜力,正在启动一项多中心III期双盲对照研究,进一步证明其疗效。


总的来看,食管和胃肠道肿瘤,各家公司在这一领域的研究开展都很谨慎,没有随意迈出特别大的步伐。已有少数早期研究显示出治疗潜力,但疗效和安全性都还有待进一步确证。


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