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药品上市许可申请如何“上京赶考”?|2021药政法规报告
研发客·2月以前
法规观察

“从提交上市许可申请‘上京赶考’,到取得批准文件‘金榜题名’,是申请人努力满足临床用药需求这一艰辛过程后收获的喜悦。精准理解法规及注册程序,助力药品获批上市顺利开展。”





         撰文|朱林 

恒瑞医药注册事务部总监


注册申请人提交药品上市许可申请,犹如学子寒窗苦读多年,终于进京赶考。除去足够满足要求的技术研究,注册程序上的规划也直接影响策略和效率,不可谓不重要。在新修订的《药品管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》实施的条件下,上市许可申请提交、受理和审评审批程序上有一些值得关注和探讨的问题。


CDE每年都会发表年度审评报告。根据近五年药品审评报告,完成技术审评上市许可的注册申请数量持续递增,审评审批效率逐渐提高,审评审批积压成为历史。改革过程中伴随一系列法规和注册程序的调整、一系列里程碑式改革成绩的取得,依靠的是科学、权威、高效的审评审批体系建立。



新的《药品注册管理办法》下,上市许可申请有新的程序要求。与既往相比,笔者认为,大致有以下几个特点:

❖ 集改革之大成固化程序。

❖ 新药、仿制药不同的上市许可申请适用统一的程序要求。整体流程大为优化,逐步建立以审评为主导、检查检验为支撑的审评审批体系。

❖ 按时限审评为主流,明确审评不计时的条件和原则。

❖ 程序上给申请人更多自主选择权,如:除拟同时优先审评审批和/或附条件批准以外,报产前的沟通交流可按申请人需要选择是否沟通。


一般的上市申请注册程序流程如下图:



在2020年发布实施的《药品注册管理办法》和注册程序的实施过程中,有许多值得注意的环节,接下来我们总结上市许可申请流程中部分事项进行讨论。


受理审查阶段


为配合《药品注册管理办法》的实施,我国药监部门出台了各类注册申请对应的受理审查指南,指导药品注册申报工作,部分规定需要注意。


1.药品注册分类的确定

药品注册分类是对各种药品注册事项分类管理的工具,是注册申请的身份证明。申请人应选择正确的、进一步的注册分类提出注册申请,供受理审查和审评审批。现行法规规定,药品注册分类在提出上市许可申请时确定,并规定在审评审批中发现注册分类有误的申请人可撤回重报。申请人对注册分类进行确定尤为重要。


在注册实践中,有些特殊情况容易引发注册分类疑问,这些疑问主要来自于对1类“全球新”理念的理解和创新药、改良型新药、以及3类、4类仿制药三大分类界限的划分。


“全球新”的理念的提出代表了中国药品监管科学发展的新高度,提高产业层次、鼓励全球新的新药首选在中国上市势必而行。如果我们对“全球新”的理解深度不够,容易引发很多实际问题,特别是有一些特殊的改良型新药。


1.1创新药

“全球新”理念首先强调的是创新药的创新性,一般情况下,对是否属于创新药并无不同理解,但有些特殊情况存在争论。


(1)实践中,境外以医疗器械上市的化合物,在境内以药品申请上市,不能被视为创新药

尽管《国家药监局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告》(2020年第44号)规定“已知活性成分是指境内或境外已上市药品的活性成分”,但实践中活性成分已在境内或境外以医疗器械上市的,也作为已知活性成分,不满足创新药的“创新性”。


(2)已知活性成分的前药是创新药还是改良型新药?

前药,也称前体药物,是对药物进行化学结构修饰的药物,广泛应用于多种药物分子的给药途径和剂型设计中。这类前药一般会以修饰后的状态在体内存在一段时间,之后转化为相关活性成分发挥作用。前药较常用的修饰方式是成酯或使用高分子载体。尽管化学药品分类方案规定“已知活性成分成酯”属于化药第2.1类,但从实际情况看,成酯形式的前药是作为化学第1类创新药。


1.2改良型新药分类有高要求

改良型新药要求与被改良药相比,均有明显的治疗优势,而且被改良药是包含在全球范围内已上市的药品。改良型药品的分类核心难题为,能够获得监管部门认可的 “被改良药”和 “明显治疗优势”是什么?


(1)“被改良药”的确定

被改良药的确定直接影响改良型新药分类的依据,通常需要选择同一活性成分中最优的制剂进行对比。


根据笔者对目前注册法规的理解,被改良药可能在境内也可能在境外,而且是动态变化的,同一活性成分、同类制品可能在不断的获得全球各个监管部门获批上市。因此,改良型新药可能会被同类型药品的获批而造成注册分类变化,沦落既不属于创新药也不属于改良型新药,还不满足仿制药技术要求的尴尬局面。这对在改良型新药上采取创新药领域比较常见的“Fast Follow” 立项研发模式提出巨大挑战。


因此,确定这样的注册和研究策略需谨慎,尤其在缓控释制剂、微球、脂质体等特殊制剂技术药物,临床试验时药学采用改良型新药思路开发设计,要想切换为仿制药基本需要推倒重来重新研发。


(2)明显临床优势问题

《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》的通告的发布,在一定程度上,展现了监管部门向业界对“明显治疗优势”进行的系统论述,也传递出了境内改良型新药要求与为人熟知的美国FDA 505b(2)注册路径的不同。


根据临床优势大小,改良领域“大改”还是“小改”的疑问预计长期存在。明显临床优势的要求有时并不容易理解,如口服固体制剂“口崩片”和“口溶膜”两种剂型之间谁更具临床优势,口崩片改成口溶膜是“大改”还是“小改”?从2021年度上市的口溶膜改良制剂看,部分活性成分的口溶膜制剂临床优势已获认可。


2.化学原料药登记

当前,对于国产化学药品上市申请,化学原料药需要登记备案,尚不能放到制剂资料中申报。制剂的注册申请表需要填写原料药的登记号和受理号,因此需要时间完成原料药登记备案的受理,才能填写制剂的注册申请表申报制剂。


化学原料药登记注册的主体是生产企业,注册申请人采用CMO代工生产化学原料药注册申报的,需要两者在商业合同中约定更细致的条款,如市场专供、申报资料的整合、刻盘递交的具体方式以及后续的审评信息共享等。


中国的“原辅包登记平台”一直在完善建设中,各种管理措施也是更加符合申请人和公众预期,期待平台建设成熟稳定,应有功能逐步上线,共同服务于药品审评审批体系。


3.保密资料的递交

合作开发、引进产品或进口产品等药品上市许可申请,不可避免的存在保密资料的问题,这些资料需要提供给监管部门,但不一定适合全部交由注册申请人。一般来讲,境外原辅包企业通常只向制剂申请人提供公开部分资料,因此制剂上市申请递交时涉及供应商保密资料递交的情形。


4.工艺信息表和质量标准(或制检规程)的制订

注册程序上,注册现场核查和注册检验与技术审评平行进行。工艺信息表和质量标准是用于注册核查和注册检验的重要文件,由申请人提供,未经审评部门事先审核,其规范性、科学性和完整性由申请人自行负责。


(1)工艺信息表内容来源于CTD M3资料,又有部分日常GMP控制的内容

一般来讲,注册申请人自行制订工艺信息表可能不会那么详细,在参数描述和质控限度方面会为长期的商业化生产留有余地。这与技术审评的要求可能不完全一致,作为注册人员需要双向沟通和平衡。


过于细致的工艺信息表,对监管方和申请人进行变更管理都是挑战。相关信息在审评审批过程中就可能发生变更,如收录的试剂、内控检测设备等发生的微小变更,也需准备好相应文件和评估,在技术审评过程中更新。


(2)制订工艺信息表需注意准确性和一致性

工艺信息表属于高度凝练的药学研究资料,其制定修订是复杂工程,需要药学多学科专业人员参与。工艺信息表一般作为比较高的保密级别文件,如何满足保密要求和信息共享两方面要求,保证工艺信息表的准确性、完整性和与CTD M3资料的一致性,是考验申请人管理的问题。工艺信息表细节上出错,可能会引发不必要的核查缺陷。


(3)质量标准需满足《中国药典》规范要求

工艺信息表起草的问题如果引发了现场核查缺陷,还有整改和更新的机会。相比来说,质量标准规范性引发的问题可能更加严重。质量标准的拟定需符合《中国药典》体例规范及技术要求,起草的标准不符合《中国药典》要求,有可能会造成药检机构出具缺项检验报告,轻则引发二次检验(单项复核),延缓上市申请获批时间,重则引发不批准,如近期比较高发的进口原料药微生物限度问题。


审评审批过程中的问题


1.通用名核准

按照规定,药品通用名核准需在提出上市许可申请时一并提出,国家药典委员会根据审评机构转交的申报资料确定中英文通用名,并出具命名函。因此,审评审批过程中,药品通用名需以国家药典委出具的命名函为准。需及时拿到正式的命名函,不影响后续审评审批。


实际上,药物的中文通用名,有可能根据WHO (世界卫生组织)INN(国际非专利药名称)对应翻译的方式,在研发过程中已获得国家药典委确认,只是没有法定程序,主动向申请人发放命名函。国家药典委对翻译完成的WHO INN通用名分批进行公示征求意见。


2.现场核查、注册检验与技术审评的协同

注册核查和注册检验有多种形式,也会有多种报告。这些报告需提供给审评机构用于技术审评。因此,注册现场核查、注册检验与技术审评程序上的协同,首要需保证核查检验相关报告能及时进入审评机构的审评系统。


注册现场核查,通常分为研制现场核查和生产现场核查,研制现场核查按专业分为药学研究、临床前研究和临床试验数据核查。药学研制现场核查一般与生产现场合并核查,还与按需进行的GMP符合性检查同步实施。


注册检验包括样品检验和标准复核,在注册过程中通常是前置检验、受理后的注册检验、审评过程中的注册检验(一般为书面发补要求的单项复核)、有因检验。


受理和审评过程中检查检验文件见下表:



核查报告和检验报告交至审评机构后,审评机构登记会产生“登记时间”,正式接收后会产生“接收时间”,通常需要1~5日,原料药因登记系统有可能出现较长时间未接收情况,值得密切跟踪。注册申请人需在技术审评过程中,对现场核查缺陷进行整改,对质量标准复核意见进行研究完善,并与审评机构保持良好沟通。


现场核查报告转到审评机构后,CDE专门启动相应审评,形成现场核查的审评报告,这个程序可能会在技术审评的专业审评中完成,也可能会在综合审评后重新启动专业审评。注册检验有相应的程序、时限和技术要求,需要在注册申请人配合下,由法定检验机构完成,不完全由注册申请人掌控,存在影响审评时限的可能。书面发补过程中,发生注册检验的,很有可能影响注册申请获批计划。


在疫情影响下,进口药品的注册检验,在检验用样品通关、境内外沟通等方面不确定极大,很多成为审评的限速步骤。制定注册策略和上市计划时,注册检验是必须考虑的关键因素。


3.滚动提交

滚动提交是对纳入优先审评审批程序的注册申请特有的一种程序。申请人主动提出的滚动提交有可能会造成审评时限的延长。大致分为四种情形:


(1)与CDE事先约定的滚动递交

有的临床试验会分不同阶段如核心期和延伸期,通过沟通交流程序,与审评机构事先达成一致,完成一定阶段后,申请人可提出上市许可申请,在审评过程可通过审评中专业问询函、“申请人之窗”电子提交、参照书面发补程序,从受理部门递交书面补充资料等形式实现后续数据递交。


(2)CDE要求的滚动提交

有的支持性数据,CDE可能评估不需通过书面发补等程序的,有可能会要求通过邮件、专业问询函、“申请人之窗”电子提交等形式,作为正式技术审评的补充。


(3)常规的后续稳定性递交

上市许可申请递交后,申请人会累积更长期的后续稳定性数据,这些稳定性数据需通过公文形式递交审评机构。一般先通过CDE“申请人之窗”进行便捷的提交,供初步审评,但正式的审评完成需要以正式的公文作为依据。


4.药监局退件

技术审评完成后,CDE将审评有关文件送审批部门行政审批。审批机构对送批的文件进行审核审批,发现问题,通常会在审评机构和审批机构内部沟通补充说明,或退回审评机构修改完善。退回审评机构的称为“局退件”,相应程序、时限并未纳入注册管理办法。


一旦发生“局退件”,CDE需要按照内部程序,一步步退回到综合审评或专业审评阶段,进行相应修改后重新进行签批送药监局。“局退件”的理由可能与申请人不一定有直接关系,这个过程产生的茫然确是当事申请人需要承受的,申请人需控制心态,相信发生的反复是为了保证注册申请更加合规稳健,申请人应积极配合完成“局退件”程序的处理。如将来监管部门能向大众公开局退件的处理标准和程序,并把“局退件”的过程纳入《药品注册管理办法》规定的时限内管理,对于申请人也非常公平,且很有帮助。


未来展望


从提交上市许可申请“上京赶考”,到取得批准文件“金榜题名”,是申请人努力满足临床用药需求这一艰辛的过程后收获的喜悦。希望业内同行能把控和预期法规规定以及法规以外的注册程序,助力药品上市过程顺利开展。


文章关键字: 药品上市许可申请 2021药政法规报告 朱林
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