史瑞克有真实原型:肢端肥大症和兰瑞肽 | 老梁说药
梁贵柏·2月以前
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大卫与歌利亚虽然是古老的圣经故事,但现代社会从医学等角度做出了新的诠释,从而,肢端肥大症这一罕见病逐渐进入公众的视野。迪斯尼著名漫画形象史瑞克(Shrek),其原型也是肢端肥大症患者。有赖于吉耶曼教授、阎守之医生等人的努力,生长抑素——用于抑制生长激素的激素,在肢端肥大症治疗史上起到了重要的推动作用。


大卫挑战歌利亚:故事新编

3000多年前, 在古代以色列王国的谢弗拉(Shephelah)山谷里,以色列军团与其宿敌非利士军团的对峙已经持续两周了。


为了打破僵局,非利士人派出了一名身材高大的勇士,在助手的引领下来到了谷地的中央,向以色列军团的阵地喊话:“让你们最厉害的勇士下来,就我们两个,决一雌雄!”这是古代战争中解决争端而又不引起大规模流血冲突的一种传统方式,称为单兵作战,也就是中国人说的“单挑”。


站在谷地中央的这位非利士勇士名叫歌利亚(Goliath),他身材魁梧,记载身高为6.9英尺(超过2米),从头到脚穿着闪闪发亮的青铜盔甲,带着佩剑,标枪和长矛。对面战壕里的以色列士兵被这个威风凛凛的巨人给镇住了,感觉与歌利亚决斗毫无取胜的希望,无疑是白白去送死,所以没有一个战士敢应战。


正当督战的以色列国王不知所措的时候,年轻的牧羊人大卫走到他的面前,非常自信地请战:“我可以战胜他。”国王看着瘦小的牧羊人,认为他疯了,但是大卫坚定地说:“多年来我一直保护着羊群免受狮子和豺狼的攻击,我也有能力战胜他。”他只拿了一根棍子和一只弹弓,走进山谷时捡了几块光滑的石头,与巨人歌利亚决斗去了……


大卫和歌利亚 (图片来源于网络,如有侵权请联系删除)


这是大卫与歌利亚的故事的开头,在希伯来圣经、基督教旧约和伊斯兰教古兰经中都有记载,结局就不再复述了。几千年来,这个故事一直被当做“以弱胜强、以小胜大”的经典,一代又一代地传颂着。


但是在二战之后,医学界对这场决斗的实力对比提出了质疑。1960年发表在《印第安纳医学期刊》上的论文推测,歌利亚很有可能是一种罕见病的患者,而大卫的胜利应该是意料之中的。


2013年,美国畅销书作家格拉德威尔(Gladwell)出版了新作《大卫与歌利亚:弱势方、不入流和战胜巨人的艺术》,从一个全新的视角诠释了这个古老的故事。他深入了解了这段历史,以及现代医学对肢端肥大症和巨人症的描述之后,认定在这场战斗中大卫才是强者,而歌利亚反而是弱势的一方。

肢端肥大症:生长激素惹的祸


为什么巨人歌利亚反而是弱势的一方呢?因为有许多迹象表明歌利亚很可能是一名肢端肥大或巨人症的患者。这种罕见病的是一种严重的慢性内分泌疾病,由于生长激素分泌过量而引起。 


如果发病时间在人体骨垢生长板(growth plates)关闭之前,患者的身材就会长期不断地增高,在医学界又被称为“巨人症(gigantism)”;如果发病时间在生长板关闭之后,那么最明显症状通常是面容和身体的异常,比如鼻大唇厚、手足肥大、额头突出、牙齿稀疏等等,在医学界称其为“肢端肥大症(Acromegaly)”。这是同一种疾病的两种不同表现形式。


1886年,法国医生马利(Pierre Marie)和德索扎-莱特(de Souza-Leite)正式提出肢端肥大症这一术语,他们的描述为“一种以手、脚和面部肥大为特征的状态”;1887年,立陶宛医生闵考斯基(Minkowski)证实,在肢端肥大症患者的尸检结果中均发现垂体(Pituitary Gland)增大;后来在1894年,坦布利尼(Tamburini)确认了垂体腺瘤的存在。


目前,肢端肥大症在每百万人中每年的新发病例大约3~4例,患病率为每百万人口中40~125例,男女患病率相似。在绝大多数情况下,它是由良性的垂体腺瘤引起的。


著名画家潘玉良也是肢端肥大症患者。(图片来源于网络,如有侵权请联系删除)


肢端肥大症可能出现多种临床症状,通常以畸形的骨骼和软组织生长的隐匿性进展,典型的症状除了上述的肢端肥大外,还伴有严重的出汗、头痛、皮肤变厚、声音低沉和视力问题,某些严重的患者会丧失视野,这是因为随着垂体腺瘤的增长,会压迫视神经,严重损伤视力和视野。因为患者的相貌会发生较大的变化,民间有不少人把它称为“丑病”。


现在医学界猜测歌利亚患有巨人症/肢端肥大症,就是因为史书里对他的行为的描述有多处与这些症状相符合。比如他行动缓慢,在卫兵引领和护送下才走到山谷的底部;大卫上前应战时,歌利亚很显然也看不清他的对手,必须把大卫招呼到跟前才能交战,他的视力和视野肯定也是有问题的,等等。


长期生长激素过量还会伴随多种严重的并发症,比如心血管病(包括左心室肥厚、心肌纤维化、高血压等)、糖脂代谢相关疾病(比如2型糖尿病、血脂紊乱等)、呼吸系统疾病(例如睡眠呼吸暂停综合征)、骨和骨关节系统疾病(例如关节软骨增厚、骨关节病、椎体骨折等)等,严重影响患者的寿命和生活质量。有记录以来世界上最高的人叫罗伯特·瓦德洛(Robert Wadlow),他就是一名巨人症/肢端肥大症的患者,身高超过2米70,去世时年仅24岁。


生长激素与生长抑素:阴阳调和


绝大部分人肯定都听说过生长激素(Growth Hormone,缩写GH),这是一个由191个氨基酸组成的多肽类激素。关注体育运动的人一定还知道,生长激素是被国际奥委会禁止使用的体能增强药物(Performance Enhancing Drugs),并建立了非常严格的检测方法和规定。


虽然听上去名声不太好,但其实生长激素是人体必须的基础激素之一,对人体的生长有着非常重要的作用,尤其在生长旺盛的婴幼儿阶段,多了或者少了都会对身体发育产生严重的影响。前面我们讲了,如果生长激素分泌过多,就会出现巨人症或肢端肥大症;如果分泌太少呢,那就是“侏儒症”了,所以生长激素的分泌必须是精准调控的。


首先,当然是由合成,储存和分泌生长激素的腺体本身来进行调控。这个腺体在哪里呢?它挂在大脑的下面,叫“脑下垂体”(简称垂体),是人体内最复杂的内分泌腺体。它决定了生长激素在什么时间分泌,分泌多少。如果分泌生长激素的细胞发生异常增殖,就会造成生长激素的过度分泌,造成巨人症或肢端肥大症。


肢端肥大症患者的典型容貌,动画形象“史瑞克”的原型就是肢端肥大症患者。(图片来源于网络,如有侵权请联系删除)


既然生长激素的正常分泌如此重要,可想而知,我们的身体里应该还有其它的调节因素。这就是本文要介绍的主角:生长抑素(somatostatin),它是抑制激素释放的的激素,其主要的功能就是抑制包括生长激素在内的各种激素的分泌,与生长激素释放激素一起调节生长激素的分泌。


与生长激素一样,生长抑素也是多肽类激素,它主要作用在神经和消化系统。在神经系统里,生长抑素通过神经末梢释放到垂体中,对生长激素及其释放起到负反馈作用,从而降低生长激素的分泌;在消化系统里,它能抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌,还可以局部起作用以减少胃肠蠕动并抑制胃肠道激素的分泌,所以生长抑素受体的几个亚型都曾经是2型糖尿病药物研发的热门靶点。


如果我们把生长激素看作是“阳”,那么生长抑素就是与之相对的“阴”,只有阴阳调和之时,内分泌才是平衡的,从物种起源的一开始就已经如此了。


神经内分泌学:大脑与激素


生长抑素的发现伴随着一门新型学科的创立:神经内分泌学


神经内分泌学是生理学的一个分支,专门研究神经系统和内分泌系统之间的相互作用,也就是大脑如何调节体内激素的分泌与平衡,从而维持人体的正常生理过程。1945年德国慕尼黑大学和美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院的教授对神经肽做了初步的观察和实验,开始了神经内分泌领域的研究。


英国神经内分泌学家Geoffrey W. Harris成功证实垂体分泌受下丘脑的控制,这一过程通过下丘脑释放的因子经垂体柄转运至垂体腺而发生。随着下丘脑作用的日渐明朗,对下丘脑的研究也取得了诸多进展,并加速了二十世纪50年代~70年代间的研究发展。1977年,诺贝尔医学奖被授予了安德鲁·沙利(Andrew V. Schally)和罗杰·吉耶曼(Roger Guillemin),以表彰他们鉴定的几种下丘脑因子,包括生长激素释放激素和生长抑素。


吉耶曼教授指出:“如果生长抑素在人体中也有效,那么它可能具有临床意义,尤其是在肢端肥大症的治疗和青少年糖尿病的治疗中的临床意义,就不会被我们忽略。”但是生长抑素更成功的应用是治疗肢端肥大症药物的开发,而引领其临床研究的先驱是一位美籍华人医生阎守之(Samuel S. C. Yen)。


阎守之(1927~2006)出生于中国北京的一个医生家庭。1949年之后,阎守之先是在香港大学医学院完成了学业,随后前往美国,在多所医院实习和任职。阎医生毕生专注于生殖内分泌学研究,发现和阐明了诸如更年期的时间、不孕的原因和青春期延迟以及女性荷尔蒙与血压和糖尿病的相互作用等多种医学问题,在内分泌学领域享有国际盛誉。1970年代初期,阎守之医生与吉耶曼教授合作,用吉耶曼教授实验室里人工合成的生长抑素对肢端肥大症患者开始了小规模的临床试验,显示了人工合成的生长抑素在降低肢端肥大症患者血浆中的生长激素水平方面具有很高的活性。


生长抑素类似物:实用多肽合成 


在吉耶曼教授和阎守之医生对生长抑素的开创性临床研究的基础上,不少药企开始了实用性的药物开发,取得了突破性的进展。


前面我们提到,生长抑素是一个多肽类激素,它是通过对一个前体蛋白的特异性切割而产生的,有两种活性形式:一种由14个氨基酸组成,另一种由28个氨基酸组成。跟绝大多数的多肽类激素一样,生长抑素在人体血液里的半衰期很短,只有2~3分钟。作为正常的内分泌调节,这是很重要的。但是作为治疗药物就无法维持它的疗效,在很大程度上限制了临床上的直接应用。


所以吉耶曼教授的实验室在一开始就着手人工合成,并且与阎守之医生合作完成了人工合成生长抑素的临床概念验证,所以通过人工合成优化生长抑素的成药性(“成为药物的可能性”)马上就成了热门。说来也巧,多肽的人工合成在1960年代末正好也出现一个颠覆性的新技术:固相合成法,使得系统性修饰和优化多肽类激素成为可能。


这个方法最初是由美国洛克菲勒大学的教授梅里菲尔德(Robert Bruce Merrifield)在1950年代和1960年代开发的,当时的目的是合成另一个非常重要的多肽分子——胰岛素。固相合成法的建立彻底改变了多肽的人工合成,梅里菲尔德也在1984年获得了诺贝尔化学奖。


固相合成法有很多优势,其中最主要的是高效率和高通量,大大简化了合成的操作,为自动化和智能化奠定了基础。有了这种高效和快捷的多肽合成方法,对生长抑素进行系统性的修饰和优化才进入了实用阶段,生长抑素类似物的开发才取得了突破,其中有代表性的产品就是法国药企益普生(IPSEN)开发成功的兰瑞肽长效制剂,于1995年首先在法国上市的注射用醋酸兰瑞肽(索马杜林®PR,Somatuline® PR),及其迭代产品醋酸兰瑞肽缓释注射液(预充式),即(索马杜林®ATG(Somatuline®autogel®)。


肢端肥大症治疗:兰瑞肽及其新型长效制剂


兰瑞肽是天然生长抑素的类似物,由环状的八肽(含有8个氨基酸残基)构成。最初上市的兰瑞肽是以聚合物微球为基础的长效剂型,注射用醋酸兰瑞肽(索马杜林®PR),采用了无菌冻干的制剂方法,每7天、10天或14天肌肉注射一次,用于肢端肥大症治疗。


在治疗肢端肥大症的临床试验中,微球缓释的兰瑞肽表现出了良好的患者耐受性,实现了生长激素的快速降低,并伴随着明显的症状和形态学改善。在英国完成的一项长期、多中心临床研究的结果显示,接受兰瑞肽治疗显著降低了生长激素的水平,有效缓解了症状并明显改善了左心室肥大,这是肢端肥大症的一种并发症,使死亡率比普通人群增加了2~3倍。


微球剂型有其固有的缺点, 包括注射前需要复溶、制造过程中所使用的有机溶剂往往具有毒性、有潜在的突释效应、在聚合物降解过程中产生酸性代谢物,并可能发生肽的降解等。此外,微球剂型大多需要肌肉注射,且注射量大,可能限制一次注射的药物量,从而限制药物暴露。为了更好地服务患者,进一步提高患者依从性和提升治疗结局,同时也为了消除在微球制剂的生产过程中所使用的有机溶剂对环境的影响,益普生开发了新一代预充式的水凝胶剂型(国外大多数国家称为autogel®,美国称为depot),即醋酸兰瑞肽缓释注射液(预充式)(索马杜林®ATG),于2001年首先在英国获批并成功投放市场,获得了医生与患者的充分肯定。


索马杜林®ATG


醋酸兰瑞肽缓释注射液(预充式)为水溶性兰瑞肽,采用先进的纳米技术制剂,工艺独特,柔性纳米管形成的液晶状凝胶溶液,是首个基于自组装纳米管技术的生长抑素类似物的缓释制剂。纳米药物具有独特的优势,即改善药物疗效,可延长给药间隔,降低给药频率,同时提供最大的药理学效应和最小的系统副作用,从而带来更好的临床治疗效果和治疗依从性。正是基于这种先进的纳米技术,多项临床试验已证实醋酸兰瑞肽缓释注射液(预充式)可快速起效120mg平均达峰时间1.1天;持久释放,给药间隔可从28天最长延长至56天,提高了患者的生活质量。


IPSEN 717研究显示,首次注射4周后,即有63%患者GH水平降低>50%。PRIMARYS研究显示,醋酸兰瑞肽缓释注射液(预充式)120mg用于未经治疗的垂体大腺瘤肢端肥大症患者,第48周有62.9%患者瘤体缩小≥20%。且患者症状、体征和生活质量均得到持续的改善。而LEAD研究则显示,绝大多数达到生化控制的患者在持续维持生化达标的前提下,可延长给药间隔至6周或8周,从而使患者由原本每年13次的注射减少至7~9次。


此外,“即用”的预充式给药系统还大大简化了注射过程,且无堵针风险,全剂量给药对患者依从性和进一步提升治疗结局具有明显的优势。经过项目团队的不懈努力下,产品经过了几次迭代升级。现在的注射装置非常方便实用,注射体积小,患者局部的不良反应也大为减少。有些国家的监管机构已经批准让患者自己在臀部深部皮下注射,而无需要到医院去排队。


2020年9月,醋酸兰瑞肽缓释注射液(预充式)被纳入《肢端肥大症诊治中国专家共识》;2020年12月,醋酸兰瑞肽缓释注射液(预充式)又通过谈判被纳入了新版国家医保药品目录,大大提高了中国患者的用药可及性。同年,醋酸兰瑞肽缓释注射液(预充式)荣获第十三界健康中国论坛-健康中国十大创新药物的荣誉称号。


为了科普疾病知识,世界垂体组织联盟将11月1日设为“国际肢端肥大症日”,10月设为垂体月,呼吁各界关注和支持肢大群体,减少其误诊、漏诊。虽然这是一种十分罕见的疾病,但是如果你发现视力下降,手指变粗,鞋码加大,千万别掉以轻心,很可能就是这种“丑病”在作祟。


2021年2月初稿于美国新泽西

2021年4月定稿于美国新泽西


~特别感谢协和医院幸兵教授对本文的审阅和指正~


作者简介


贵柏曾在默沙东新药研究院工作多年,潜心钻研药物化学,颇有建树。几年前回国加入药明康德,从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士是《新药的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字,通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”,令人耳目一新,脑洞大开。梁贵柏博士目前是偕怡制药联合创始人兼首席科学家,欢迎读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。


文章关键字: 肢端肥大症 兰瑞肽 老梁说药
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梁贵柏博士从事新药研发工作二十余年,经历了许多次失败,也有享受到了成功的喜悦。梁博士是药物化学专家,在先导化合物的发现、设计、和优化,以及临床候选药物推荐等领域都做出过重要的贡献,先后发表过多篇学术论文与发明专利。梁博士长期致力于中美医药界的交流与合作,近年来开始以中文发表医药与健康方面的文章,并在2014年出版了《新药研发的故事》一书,为推动中国医药健康事业的发展作出贡献。

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