肝胆胰肿瘤:免疫联合疗法成趋势 | ASCO 2021
殷丹妮·1月以前
江湖

ASCO2021相关报道

中国公司研发兵书

肺癌领域谁领风骚

拥抱亚洲:君实鼻咽癌研究入选LBA

亚盛:进入收获期

消化道肿瘤:保守推进

血液肿瘤的三足鼎立


肝癌作为我国高发、预后极差的恶性肿瘤之一,已有多项免疫疗法获批治疗,正在探索一线联合疗法。胰腺癌和胆道系统肿瘤由于恶性程度高、异质性强,靶向、免疫的单药治疗已不能取得明显的临床获益,而多种方案的联合用药尚在早期。


2021ASCO年会上,对于消化系统肿瘤中的肝癌、胰腺癌和胆道肿瘤,共有25篇中国企业自主研发产品提交的摘要,其中有16项是企业资助。本文将对重点临床研究结果做简单梳理。


  • 如需2021ASCO年会更多详尽分析,请联系mc@pharmaDJ.com购买



肝癌一线联合治疗已初显成效


免疫与靶向药物的联合疗法,已被广泛开发用于肝癌的治疗。其中在一线治疗领域,最早是替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗的“T+A”组合,已成为晚期肝细胞癌(HCC)的新一线治疗方案。显著的治疗效果也吸引了国内企业竞相开展联合疗法研究。


中国药企在2021ASCO年会共发布了3项免疫检查点抑制剂联合靶向药物的研究结果,虽研究还都在临床II期,但初步数据已显可观。


其中,步伐较快的是恒瑞的“双艾”方案“PD-1抗体卡瑞利珠单抗+TKI抑制剂阿帕替尼”,两款拳头产品联合疗法更新了OS数据。去年的ESMO(欧洲肿瘤内科学会)年会,“双艾”组合就已贡献了较为显著的临床数据,一线治疗组的ORR高达46%,1年OS率达到75%,中位OS达20.3个月。此次ASCO的更新数据中,晚期HCC患者获得显著的生存获益,一线队列中有58.6%的患者达到OS,中位OS为20.1个月;二线队列有60.0%患者达到OS,中位OS为21.8个月。进一步验证了“双艾”组合的治疗潜力。



不仅如此,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已启动了治疗晚期HCC的III期临床试验,正在招募受试者(SHR-1210-III-310)。


另外两项联合治疗还都在早期阶段。信达生物的PD-1抑制剂信迪利单抗与正大天晴的安罗替尼的联合方案,纳入了20例患者,客观缓解率(ORR)达到40.4%,疾病控制率(DCR)则达到了95%。


另一项是康方生物的PD-1/CTLA-4双抗AK104与仑伐替尼联合治疗不可切除肝细胞癌,ORR为44.4%,DCR达到77.8%,尚未达到中位无进展生存期(PFS)。


仑伐替尼已获批肝癌的一线用药,并且仑伐替尼与PD-1抗体帕博利珠单抗的联合方案已被证明在肝癌治疗有显著的疗效。此次康方生物采用双抗与仑伐替尼的联合治疗方案,或许可以给HCC一线治疗贡献不一样的数据。


从今年ASCO公布的信息看,联合疗法已逐步成为肝细胞癌的主流治疗方式。根据在ClinicalTrials.gov的不完全统计,免疫联合(免疫+靶向、双免疫、免疫+放化疗)治疗HCC有180余项临床试验正在进行中。


恒瑞还公布了两项PD-1抗体+放疗、TKI抑制剂+放疗联合方案治疗HCC的临床研究结果。其中阿帕替尼联合IMRT放疗治疗不可切除HCC的研究结果显示,ORR和DCR分别为15%和82%,中位PFS为7.68个月。而卡瑞利珠单抗联合放疗治疗晚期HCC的ORR达到了47%。


对于肝细胞癌的辅助治疗,此次ASCO也有企业提供了初步数据。同样是PD-1+TKI的“双艾”组合,恒瑞启动了围手术期治疗可切除肝细胞癌的临床试验,在17例可评估患者中,有5例(29.4%)达到主要病理学缓解(MPR),其中1例(5.9%)达到病理完全缓解(pCR)。


此外,正大天晴的安罗替尼联合TACE用于HCC术后辅助治疗,中位无病生存期(DSF)达到2.4个月,10例可评估患者中,有9例未出现疾病进展,1例患者复发。


肝癌的细胞疗法初步试水


对于肝癌的免疫治疗,除了免疫、靶向疗法,中国企业也在CAR-T细胞疗法领域初步试水。


GPC3(glypican-3)靶点在肝细胞癌(HCC)中高度表达,是HCC细胞治疗的潜力靶点。今年ASCO会议中,科济药业首次公布了GPC3自体CAR-T细胞疗法CT011的I期临床数据。主要终点指标中,未观察到剂量限制性毒性(DLT)、也未达到最大耐受剂量(MTD),次要终点中,总体客观缓解率(ORR)达到16.7%,DCR为50%,mPFS为4.2个月。



CT011是在中国首个也是唯一一个开展GPC3 CAR-T疗法治疗HCC注册性临床试验的产品。


此外,原启生物也在此次ASCO发布了G3-CAR-ori2细胞的非注册性临床结果。在7例可评估受试者中,有3例获得部分缓解(PR)、2例疾病稳定(SD)、2例疾病进展(PD)。


胰腺癌探索免疫+AG联合治疗


由于胰腺癌是免疫“冷”肿瘤,肿瘤细胞极易实现免疫逃逸,已有的临床试验结果表明单药免疫治疗对胰腺癌患者的生存预后没有收益,但免疫联合疗法取得了一定的成效。[1]


今年ASCO会议中,有3家中国企业提交了免疫检查点抑制剂与AG方案联合一线治疗胰腺癌的早期数据。AG方案(吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇)是胰腺癌一线治疗的经典方案。


3项试验都在早期阶段,研究规模不大,样本量均不超过20。康宁杰瑞开展的PD-L1/CTLA-4双抗KN046联合AG方案治疗胰腺导管腺癌(PDAC)的II期试验,ORR为55.6%,DCR为88.9%。恒瑞的卡瑞利珠单抗与AG联合方案,ORR和DCR分别达到60%和85%,PFS和OS的数据还不成熟。另外,正大天晴启动的c-Met抑制剂AL2846治疗PDAC的I期数据显示,最大耐受剂量达到了120mg。


从结果中看,3项一线免疫+AG联合方案初步的有效性和安全性数据良好,但长期数据尚不成熟,为后期的III期临床奠定了基础。


此外,更值得瞩目的是和黄医药的索凡替尼,凭借优异的SANET-p III期临床数据,已向NMPA提交治疗晚期胰腺神经内分泌瘤(pNET)的NDA申请,且已进入了“在审批”阶段,相信不日即将获批。


支持NDA的III期部分临床数据(Ki-67和CgA亚组)也在今年的ASCO发布。合并2020年ESMO发布的数据显示,索凡替尼能够显著延长中国晚期pNET患者的中位PFS(10.9 vs 3.7个月),整体客观缓解率(ORR)达到19.2%。



索凡替尼是和黄医药自主研发的新型激酶抑制剂,能有效抑制VEGFR(1、2、3)、FGFR1和CSF1R活性,增强抗肿瘤活性。去年12月30日,索凡替尼(苏泰达)首次获得NMPA批准治疗非胰腺内分泌肿瘤。


根据CDE网站显示,索凡替尼共在国内开展了3项III期注册性临床试验,分别治疗胰腺神经内分泌肿瘤、非胰腺内分泌肿瘤和胆道癌,多在相对难治的肿瘤中尝试。


胆道肿瘤二线治疗结果中规中矩


目前对于胆道肿瘤的免疫、靶向治疗研究,大部分还只处于临床II期阶段且以二线治疗居多,一线治疗方案仍是化疗顺铂联合吉西他滨。有研究认为这可能与胆管癌TRA异质性及独特的肿瘤微环境有关。[2]


本次ASCO中共有2项由中国企业发起的胆道肿瘤二线治疗方案公布临床结果,显示出初步的抗肿瘤活性。分别是和黄医药的索凡替尼和正大天晴的TQB2450与安罗替尼联合治疗。


和黄在2017年就启动了胆管癌的II期研究,III期研究则在2018年启动索凡替尼对比卡培他滨二线治疗胆道癌的头对头临床试验。



从公布的II期临床结果来看,主要研究终点16周PFS率达到了46.33%,次要终点中位PFS为3.7个月,中位OS为6.9个月,数据结果中规中矩,而剂量耐受性和安全性结果良好。进一步的疗效还需要III期临床数据来证明。


相比之下,另一项联合治疗的研究结果稍显可观。这是由正大天晴发起的安罗替尼联合PD-L1单抗TQB2450的I/II期研究。I期的剂量爬坡到12mg可耐受。在34例可评估患者中,12个月OS率为达到了64.71%,中位随访时间为14.9个月OS未达到,中位无进展生存期(mPFS)为5.95个月。


总体来看,联合治疗将成为未来肿瘤免疫疗法的趋势。胰腺癌和胆道肿瘤因异质性和高恶性程度,免疫疗法仍未取得实质性进展,因此需要不断更新的临床试验数据来提高患者生存率、减少复发和转移。


参考资料:

[1]贾盛楠,章朝雷,曹利平.胰腺癌的综合治疗进展研究[J].全科医学临床与教育,2021,19(03):256-258.

[2]郭雪冉,仲飞.胆管癌免疫治疗的研究进展[J].现代肿瘤医学,2020,28(11):1969-1973.

[3] ASCO Meeting Library https://meetinglibrary.asco.org/

[4] ClinicalTrials.gov

文章关键字: 肝胆胰肿瘤 免疫联合疗法 ASCO 2021
290
谁阅读了此文章?
回复评论0
登录后回复评论,不超过1024个字(当前剩余字数:1024)
殷丹妮 个人用户

加入研发客前,有4年GMP质量管理工作经验。读研期间参与过医药政策、药品价格谈判等课题研究。

联系方式

联系电话

电子邮箱

anne.yin@pharmadj.com

公司名称

研发客

公司网站

公司地址

进入主页
Copyright © 2016-2021 研发客.All Rights Reserved.   建议反馈: Support@PharmaDJ.com   备案/许可证编号:沪ICP备17054709号-1   联系电话:021 - 88194359
关于研发客 | 加入会员 | 联系我们| 知识产权声明