更多栏目
搜索
Seven&Eight 8年只做一件事:TLR7/8激动剂研发 | DJS
施樱子·2021-04-16
江湖
TLR激动剂在去年癌症免疫疗法学会(SITC)年会上展示了别样风采。

在2020年11月的癌症免疫疗法学会(SITC)年会上,Toll样受体家族激动剂研发有不少亮点。其中,Seven&Eight Biopharma的静脉给药途径成为其独特之处。


Seven&Eight Biopharma (博迪医药),一家直接把药物靶点作为名字的公司,其产品面向全球的研发大都围绕TLR7/8靶点展开,且一做就是8年。


TLR7/8是肿瘤免疫中研究较多的两个Toll样受体靶点(Toll-like receptor,TLR)。TLR7在浆细胞样树突状细胞(pDC)上表达,与激活人体的固有免疫有关,而TLR8则在髓样树突状细胞( myeloid dendritic cells, mDC)上表达,与激活人体的适应性免疫有关,且这一通路可以激活CD4+T细胞,有助于产生免疫记忆。


通常这两种免疫方式在人体中起协同作用,因此Seven&Eight成立之初就计划开发出一款能同时激活TLR7/8的激动剂,实现对肿瘤细胞更好地围剿。



重要的靶点研发总是竞争激烈。当时全球还有阿斯利康的MEDI-9197(TLR7/8)、Nektar的NKTR-262(TLR7/8),日本住友制药的DSP-0509 (TLR7)也选择了类似的靶点和概念开发,前面还有几个更早开始研发TLR9 激动剂的公司。


但理想要想转变为现实总是很困难,对于First in class产品尤其如此。这三个产品不是因为安全疗效问题而研发终止,就是长时间研究仍未能看到积极结果,所以此前没有多少人相信Seven&Eight能够在TLR7/8上有实质性的突破。


直到2020年11月的癌症免疫疗法学会(SITC)年会上,Seven&Eight公布了I期研究的中期分析结果


数据显示,BDB001静脉注射安全性良好,可评估疗效的11位受试者中有2位受试者,即18%的患者肿瘤出现明显缩小,5位患者(45%)的患者病情稳定,总体疾病控制率为62%。


Seven&Eight的CEO刘华涛博士说:“BDB001的数据在TLR7/8靶点产品的研发上实现了突破,静脉给药效果良好,使我们在这类药的研发上从跟跑变成了领先。BDB001单药在肾癌、非小细胞肺癌的病人都观察到非常好的疗效,这两位患者都是PD-1治疗无效后病情进展,BDB001单药治疗后这俩位患者的肿瘤负荷竟然都减少了超过90%。”


从概念走向产品


BDB001是Seven&Eight推进到临床研究阶段的第一个产品。


最早提出研发TLR7/8激动剂的是公司的科学创始人刘勇军博士。他在肿瘤免疫研究方面有深厚造诣,公司2012年成立时任德州大学安德森癌症中心的免疫系主任,主攻DC细胞研究。


那时,肿瘤免疫已经是药物研发的热门方向,Seven&Eight没有选择加入PD-1抑制剂研发的大潮,而是决定选择另一个有前景的肿瘤免疫靶点TLR7/8 作为产品研发目标,这个靶点也正位于刘勇军博士熟悉的DC细胞上。


但刘勇军博士和国外公司的很多科学创始人一样并未亲自参与公司运营,而是由公司的CEO刘华涛博士、首席科学官李立新博士和首席医学官Robert Andtbacka博士挑起重任,完成了产品的研发接力。

公司成长历程   来源|Seven&Eight官网


刘华涛博士原是公司的投资创始人,他的职业生涯中也与肿瘤免疫有过深度交集,在美国时曾在百时美施贵宝(BMS)任职,当时帮助公司引进了CTLA4抑制剂伊匹单抗(ipilimumab)的全球授权。


李立新博士是和刘勇军一起组建公司的另一位创始人,也是把TLR7/8激动剂从概念变为产品的关键人物。


一开始,Seven&Eight的计划是研究新一代抗体偶联药物(ADC),希望通过抗体和小分子免疫激动剂结合,精准激活肿瘤微环境中的免疫细胞,发挥肿瘤杀伤作用。从专利发表的时间来看,Seven&Eight是全球首个设计用ADC方式递送免疫激动剂的公司。


公司成立之后,李立新博士就开始着手于筛选合适的化合物分子,且整个团队做了大量的研究。除了和药明以及其他顾问一起建立了自己的化合物库,还针对不同分子的特性建立了自己的数据库,并对PK/PD做了详细研究,和国内外研究机构合作用做多种不同的动物模型。


在筛选ADC有效载荷(Payload)的过程中,李立新博士发现了一类小分子化合物即使没有靶向抗体的偶联的情况下,在联合应用下依然能在适当的剂量和给药间隔产生了临床前肿瘤抑制疗效,特别是在和PD-1抗体的联合应用时疗效尤其显著。于是,公司就选择了一个分子被确定为公司研发的首个目标产品BDB001,并将其推进到临床研究阶段。


从其他进入临床研究产品的数据看,Seven&Eight重点关注的静脉给药后的PK/PD可能是影响产品疗效的关键因素。根据文献和会议报道,差不多同时开发的MEDI-9197以及NKTR-262,激活TLR7/8靶点后,血液中的相关生物标记物的增加没有很明确的量效关系。这可能是由于这些化合物经过高分子修饰,是瘤内注射,对全身免疫的系统性激活可能偏弱,而导致其产品疗效不够显著有一定关系。


在完成细致的临床前研究后,BDB001研发的接力棒传给了Robert Andtbacka。


“此前的产品因为安全性方面的担忧,给药方式多选择瘤内注射,而Seven&Eight尝试了新的给药方式静脉注射,其优点是在安全的剂量下可以更加有效地系统性激活肿瘤特异性T细胞, 毕竟这些T细胞是在淋巴组织成熟和扩张后才去攻击肿瘤的。此举并将治疗的适应症扩大到无法实现瘤内注射的肿瘤如肺癌等瘤种。”刘华涛说。


但这样的给药方式也存在一定的安全性风险,因为免疫治疗都是双刃剑。在BDB001进入临床后,刘华涛通过顾问找到美国一家提供临床研究PK/PD数据模拟的公司,对最初9个病人的PK/PD数据进行了细致分析,进一步为临床给药方案的剂量、给药频次调整等提供数据参考。此外,还找到在肿瘤免疫临床研究方面经验丰富的Robert Andtbacka博士担任公司的首席医学官。


Robert Andtbacka博士是免疫肿瘤临床研究界的著名PI,全球黑色素瘤的KOL,曾经领导过20多个产品的30多项肿瘤免疫有关的临床研究,还曾经负责FDA批准的首个溶瘤病毒药物talimogene laherparepvec(T-VEC)的关键研究。他也曾是美国FDA的panel advisor, 和美国大药厂以及生物科技公司的顾问。


探索多项联合用药


公司研发管线  来源|Seven&Eight官网


目前在Clinicaltrial.gov上,可以检索到三项与BDB001有关的临床研究,其中两项研究正在招募患者:NCT03486301主要探索BDB001单药治疗和BDB001+默沙东PD-1抑制剂帕博利珠单抗联用的剂量和安全性;NCT04196530是探索BDB001+罗氏的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合用药的给药剂量和安全性。


另外还有一项研究是BDB001+阿替利珠单抗+放疗组合的II期临床试验,暂未开始招募病人。该研究是法国NCI的项目,临床PI通过和Seven&Eight合作多年的日本教授得知BDB001的进展自己找过来的。


刘华涛透露,在前两项研究中,入组的病人已超过100名,接受三种不同治疗方案的病人大约各占1/3。文章开头提到的是NCT03486301这项研究的中期分析数据,包括36名患有16种不同肿瘤的受试者,其中61%是先前接受过PD-1/L1治疗后疾病进展的患者。中期数据提示BDB001静脉给药时表现出了良好的耐受性。


目前,BDB001正在和默沙东的K药(Keytruda)、基因泰克/罗氏的T药(Tecentriq)联合应用。还有一些和其他公司的合作还在洽谈中。


另外,研究中还发现了一些之前接受过PD-1/L1治疗无效或者其肿瘤是PD-L1不表达的患者,在单药或和PD-1联合的研究中都有很好表现。这一发现似乎在暗示,PD-1耐药后IO疗法仍然有发挥的空间,而这也给BDB001和抗PD-1/L1联用的方案提供了独特的理论基础。


“目前这项研究已基本完成,令人兴奋的是联合治疗的研究在很多瘤种中都观察到疗效,我们会在今年6月的ASCO上公布完整I期数据。 我们一开始没有急于适应症的选择,而是希望在I期数据的基础上并根据TLR激动剂的机制有的放矢地去寻找II期的适应症。” 刘华涛说。



接下来,Seven&Eight打算在做完美国的I期临床之后尽快在美国开展II期临床,并为注册临床研究做准备


BDB001单药或与PD-1/L1联合应用的研究在近10个瘤种中看到明显疗效,这些病人不是PD-1 治疗后病情进展,就是PD-1单药不太可能有疗效的病人(例如PD-L1非表达的瘤种)。Seven&Eight希望尽可能地通过在美国I/II期临床研究能够开展一项把中国、美国等不同国家患者都纳入的II期全球多中心注册性临床研究。


“我们现在正在整理I期研究数据,并准备和CDE展开研究方案沟通,希望尽快启动在中国的研究。”刘华涛说,“在接下来产品的开发计划中,纳入中国患者是关键的一步,此外我们还会在部分重点关注瘤种中开展拓展研究,也将在后续研究中寻找可以预测病人治疗结果的生物标记物。” 


此外,Seven&Eight还计划开展更多的联合用药来进一步拓展BDB001的使用范围以及加速开发ADC药物。除了与PD-1抗体联用,公司在研究中还发现BDB001与Her2抗体、CD20抗体,以及其他免疫治疗药物的联用,也可能发挥出治疗效果,所以接下来准备寻找更多产品开展更广泛的联合用药合作。


“让TLR7/8激动剂成为像PD-1抑制剂那样的广谱抗肿瘤药物,是我们未来的研发方向。这两个靶点产品都是通过激发人体免疫细胞对抗肿瘤,因此从机制看TLR7/8有成为下一个PD-1抗体的潜力。” 刘华涛说。


Seven&Eight正在围绕TLR7/8靶点打造更丰富的产品线。除了BDB001,早期研发思路中确定的ADC药物开发方向也在继续进行产品研发,预计第一个ADC产品PD-L1抗体+TLR7/8激动剂,将在一年内进入临床研究


目前,Seven&Eight在中美两国的员工人数已超过60人,前后共完成了4轮融资,云锋基金、毓承资本、千骥资本、斯道资本等都是公司的股东,近期公司计划提交上市申请。


文章关键字:Seven&Eight,TLR7/8激动剂研发
925
谁阅读了此文章?
回复评论0
登录后回复评论,不超过1024个字(当前剩余字数:1024)
施樱子 个人用户

研发客记者。爱好写作,对数字敏感,乐于追踪行业趋势变化

联系方式

联系电话

电子邮箱

shi.yingzi@pharmadj.com

公司名称

研发客

公司网站

公司地址

进入主页
Copyright © 2016-2020 研发客.All Rights Reserved.
建议反馈: Support@PharmaDJ.com
备案/许可证编号: 沪ICP备17054709号-1
联系电话:021 - 88194359