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肺癌研究谁领风骚 | ASCO 2021
储旻华·2021-06-04
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关于EGFR-TKI、PD-1(L1)的重要研究。

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,晚期患者整体5年生存率不高,因此是新药研发的重要适应症[1]。研发客统计发现,今年的ASCO会议,中国研究人员在肺癌领域共提交了30篇摘要,是所有适应症中最多的,其中15篇为药企资助的研究,且主要针对晚期和驱动基因变异的非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。


其中,EGFR-TKI和PD-1(L1)检查点抑制剂在这些研究中成为热门。本文将梳理其中一些重要的研究结果。


EGFR-TKI哪家强


表皮生长因子受体(EGFR)基因是NSCLC中最常见的驱动基因之一[2],也是研究的热点,此次共有4款针对EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)研究结果在ASCO年会上发布。


其中,阿美替尼和伏美替尼是两款已经在国内获批上市的第三代EGFR-TKI;迪哲医药尚处在早期临床开发阶段的DZD9008是专门针对EGFR 19号外显子插入突变的TKI。


此外,贝达药业的拳头产品、第一代EGFR-TKI埃克替尼公布了用于EGFR突变的II-IIIA期NSCLC术后辅助治疗的数据,该适应症已于6月3日获批。


HS-10296(阿美替尼)对比吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性、局部晚期或转移性NSCLC患者的随机、开放标签、多中心III期研究(AENEAS)(NCT03849768)



阿美替尼是豪森药业自主研发的我国首个三代EGFR-TKI,去年3月获批上市,适应症为EGFR突变阳性NSCLC的二线治疗。去年7月,豪森将阿美替尼在中国境外的权益授权给美国生物制药公司EQRx。


今年3月,豪森药业宣布阿美替尼在一线治疗适应症上取得积极结果,ASCO上发布的就是该研究的具体数据。结果显示,与标准治疗药物吉非替尼相比,阿美替尼在疗效和安全性上具有差异化优势。豪森已经基于该研究的结果向国家药监局提交上市申请,并被纳入突破性疗法和优先审评。


伏美替尼治疗T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC的多中心、开放标签Ⅱb期研究(ALSC003)(NCT03452592)的事后比较


伏美替尼是艾力斯医药开发的第三代EGFR-TKI,今年3月刚获得附条件批准用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。


该批准基于IIb期多中心单臂研究ALSC003。本次ASCO发布的是该研究的事后比较(post-hoc)数据。分析发现,相对于在基线时将近一半(48%)的中枢神经系统转移,研究的中枢神经系统进展率相对较低,3、6、12和18个月分别为3%、8%、13%和15%,并提示疾病进展后继续使用伏美替尼单药治疗可能仍会患者带来生存获益。


DZD9008治疗EGFR或HER2突变的晚期NSCLC的多中心、开放标签 I 期研究( WU-KONG1)(NCT03974022, CTR20192097 )


与常见的第19号外显子缺失(19del)和第21号外显子点突变(L858R)不同,第20号外显子插入(ex20ins)突变相对较为罕见,且对一二代EGFR-TKI不敏感,缺乏治疗手段且预后较差[3]


前不久,美国FDA加速批准了强生的Rybrevant(amivantamab),使其成为全球第一款专门针对ex20ins突变的靶向药。此外,武田的Mobocertinib(TAK-788)也已于近期在中国提交上市申请。


DZD9008是迪哲药业研发的靶向EGFR/HER2,专门针对ex20in突变的EGFR-TKI,已在国内获得突破性疗法指定,这次发布的I期数据表明,药物安全性良好,且具有潜在的抗肿瘤活性。目前该药正在进行II期研究。


PD-1(L1)药物有望改变晚期肺炎治疗


虽然针对EGFR等驱动基因的靶向药在晚期NSCLC的治疗取得了很好的疗效,但对于驱动基因突变阴性以及靶向药治疗后出现获得性耐药的患者仍需要有更好的治疗手段[4]。以PD-1/PD-L1检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗是当前的研发热点,这类药物也被大量开展治疗晚期肺癌的研究。


今年ASCO,百济神州和恒瑞医药都公布了它们的PD-1单抗治疗晚期肺癌的数据。此外,康宁杰瑞和PD-1/CTLA-4双抗KN046,以及恒瑞的PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白的早期临床数据也予以发布。


替雷利珠单抗联合紫杉醇与卡铂或联合白蛋白紫杉醇与卡铂对比仅使用紫杉醇与卡铂一线治疗晚期鳞状NSCLC的随机、开放标签、多中心III期研究( RATIONALE-307 )( NCT03594747 )年龄≥65岁的亚组数据


去年ASCO上,百济神州已经公布了其PD-1抗体替雷利珠单抗联合标准化疗用于晚期鳞状NSCLC患者一线治疗的III期RATIONALE-307研究结果。结果显示,研究达到了PFS的主要终点,且与仅接受化疗相比,替雷利珠单抗联合化疗的两个实验组PFS、ORR和DoR都有显著提高。今年1月,国家药监局基于该研究的结果批准了这一适应症。


今年ASCO,百济神州进一步公布了该研究≥65岁年龄组的亚组分析结果,在老年人群中,PFS、ORR以及安全性的结果与全部人群的结果一致。


KN046联合铂类化疗一线治疗晚期NSCLC患者的多中心、开放标签II期研究( KN046-202)( NCT04054531 )



KN046是康宁杰瑞自主开发的PD-1和CTLA-4双抗,也是该公司重点在研产品之一。在之前的采访中,公司创始人、董事长兼总裁徐霆博士告诉研发客,之所以选择PD-1和CTLA-4这两个靶点,是因为它们是已获得验证的肿瘤免疫靶点,而在具体设计上,KN046对PD-L1的结合亲和力比对CTLA-4高至少20倍,在实现协同效应的同时可能可以降低联合治疗的毒性。


目前KN046正在全球开展十几项II至III期的研究,胸腺癌和NSCLC是两个最重要的适应症。今年ASCO发布的KN046-202研究结果提示,KN046与铂类化疗联合,在IV期NSCLC的一线治疗中有希望获得临床获益,尤其是在PD-L1≥1%的鳞状患者中。该药在晚期鳞状患者中开展的III期研究正在进行中。


SHR-1701治疗转移性或局部晚期实体瘤开放标签I期研究(SHR-1701-I-102)( NCT03774979 )


SHR-1701是恒瑞医药自主开发的PD-L1和TGF-β双功能融合蛋白,与德国默克的bintrafusp alfa(M7824)靶点相同。该公司希望通过阻断在免疫抑制中起关键作用的TGF-β途径,增强PD-L1抗体的作用。去年底,恒瑞将SHR-1701在韩国的权益授权给韩国东亚公司。


NCT03774979 是一项用于晚期实体瘤治疗的I期研究,今年ASCO会议恒瑞公布了其中NSCLC患者的评估结果。结果显示,在纳入的27名IV期EGFR突变阳性的NSCLC患者中,之前至少经过一线EGFR-TKI治疗失败后接受SHR-1701治疗,安全性可控,并具有潜在的抗肿瘤活性。


国内目前有多家公司正在开发PD-1/PD-L1和TGF-β双抗,君实、普米斯等均已进入临床,预计未来将竞争激烈。此外,今年1月,默克宣布因数据监察委员会(DMC)认为研究不大可能达到PFS的主要终点,而停止了bintrafusp alfa用于PD-L1高表达的IV期NSCLC一线治疗的III期研究。3月,在胆道癌二线治疗上又再次宣布未达到研究主要终点。bintrafusp alfa屡屡失败为同类药物的未来带来了不确定因素。


TKI + PD-1(L1)联合治疗尚需探索


联合治疗具有巨大的潜力,著名的Impower150研究将PD-L1单抗阿替利珠单抗与抗血管生成靶向药贝伐珠单抗联合,用于晚期NSCLC的一线治疗,显著改善了PFS和OS。但也有一些免疫治疗和靶向药联合后,出现了疗效不增、毒性增大的情况,甚至因安全性问题而终止研究。[4]


今年ASCO年会,中国药企提交了3项PD-1/PD-L1抗体联合靶向药治疗NSCLC的研究结果。这些研究尚处在早期阶段或研究尚在进行中,还需要进一步的深入研究来确认联合治疗的疗效和安全性。


派安普利单抗(AK-105)联合卡铂与培美曲塞或联合安罗替尼对比安慰剂联合卡铂与培美曲塞一线治疗转移性NSCLC的随机、双盲、多中心III期研究(K105-301)(NCT03866980)第2部分



派安普利单抗是康方生物开发的在研PD-1单抗,安罗替尼是正大天晴的一款已上市的多靶点TKI,能有效作用于 VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等靶点,具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。


该研究第2部分26名患者的初步数据分析显示,派安普利单抗联合安罗替尼用于局部晚期/转移性NSCLC的一线治疗,展现了疗效潜力,且安全性良好。


伏罗尼布(CM082)联合特瑞普利单抗(JS001)二线治疗晚期NSCLC的单中心II期研究(CM082-CA-IV-401)(NCT03848611)


伏罗尼布是贝达药业旗下全资子公司卡南吉医药开发的多靶点TKI,针对VEGFR、PDGFR、c-Kit、Flt-3、CSF1R等多靶点具有抗血管生成的作用。


这项单臂、单中心的II期研究公布了18名患者的数据,共观察到2例(11%)确认的和1例(6%)为确认的部分缓解(PR)、6例(33%)病情稳定(SD),以及可接受的安全性。该研究尚在进行中。


基于安罗替尼的联合治疗一线治疗晚期NSCLC的单中心、开放标签、三组探索性研究(ACTION)(NCT03628521)


正大天晴开展的这项开放标签的前瞻性研究,将局部晚期或转移性NSCLC患者分为三组接受基于安罗替尼的三种不同的联合治疗。其中队列C纳入了22名不带有EGFR突变的患者,采用安罗替尼联合PD-1抗体信迪利单抗治疗。


联合治疗的结果显示,中位PFS为15.6个月,18和24个月的PFS率分别为45.9%和26.2%。


今年ASCO会议全部15篇为中国药企资助的研究摘要见下表:


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参考文献:

[1] 中华医学会. (2020). 中华医学会肺癌临床诊疗指南(2019版). 中华肿瘤杂志, 42(04), 257-287.

[2] 张卉, & 张树才. (2017). 非小细胞肺癌egfr基因靶向治疗研究进展. 中国肺癌杂志(1).

[3] 周文盛 (Wensheng ZHOU), 张 伟 (Wei ZHANG), & 韩 宝惠 (Baohui HAN). (2020). Egfr基因20外显子插入突变在非小细胞肺癌的研究及其进展. Chinese Journal of Lung Cancer, 23(2).

[4] 张娣, 黄架旗, 张初峰, 管燕, & 郭其森. (2019). Pd-1/pd-l1免疫检查点抑制剂在肺癌中的研究进展. 中国肺癌杂志(6).

[5] ASCO Meeting Library https://meetinglibrary.asco.org/

[6] ClinicalTrials.gov


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